陳石綜述，喬樹賓審校

肥厚型心肌病左心室舒張功能障礙研究進(jìn)展

陳石綜述，喬樹賓審校

左心室舒張功能障礙是肥厚型心肌?。℉CM）患者最常見的病理生理學(xué)改變，是引起心力衰竭（心衰）癥狀、影響患者預(yù)后的重要因素。大量研究發(fā)現(xiàn)致病基因突變所致肌小節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)異常、心肌纖維化及能量代謝障礙都參與了HCM左心室舒張功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。超聲心動圖是評價舒張功能障礙最常用的診斷工具。隨著大量新的超聲技術(shù)的應(yīng)用，大大提高了對HCM舒張功能診斷的準(zhǔn)確性。目前尚無針對舒張功能的特異性治療手段，但大量臨床證據(jù)提示經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù)在解除左心室流出道梗阻的同時可以顯著改善患者舒張功能。

肥厚型心肌??；舒張功能障礙；心力衰竭；心臟彩色超聲心動圖

肥厚型心肌?。℉CM）是一種主要由編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白的基因突變所致的遺傳性心肌疾病。典型表現(xiàn)為心室壁，尤其是左心室非對稱性肥厚。該病有顯著的異質(zhì)性，不同患者臨床經(jīng)過和表現(xiàn)差異很大。剛出生的嬰兒即可表現(xiàn)為明顯的心肌肥厚，也可能直到老年才發(fā)病，甚至攜帶致病基因終生不表現(xiàn)心肌肥厚?；颊呖梢詿o癥狀或癥狀輕微，也可能出現(xiàn)明顯的心力衰竭（心衰）癥狀，如胸悶、氣緊、呼吸困難、活動受限等，還有患者以猝死為首發(fā)表現(xiàn)。

以往認(rèn)為HCM是一種預(yù)后較差的疾病，患者有高猝死風(fēng)險。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)此前過高估計了HCM患者的死亡率，該病實(shí)際預(yù)后相對較好，年死亡率為1.3%，而年猝死率僅為0.9%[1]，尤其在中老年患者中，HCM并不顯著影響預(yù)期壽命?；颊咦钪饕呐R床表現(xiàn)為心衰癥狀，這明顯影響了日常生活和工作。相關(guān)流行病學(xué)研究也證實(shí)，在華人中，HCM年死亡率為0.8%，心源性肺水腫和陣發(fā)性心房顫動（房顫）所致的心衰癥狀是患者就醫(yī)的主要原因。絕大多數(shù)HCM患者心臟收縮功能正常，甚至高于健康對照，心衰癥狀主要是由于左心室舒張功能障礙所致。近年來，人們對HCM左心室舒張功能障礙越來越關(guān)注，有關(guān)其發(fā)生機(jī)制、診斷方法及治療措施的研究不斷深入，已成為HCM研究的熱點(diǎn)，本文將對近年來相關(guān)的研究進(jìn)行綜述。

1 影響肥厚型心肌病患者左心室舒張功能的因素

心室舒張包括了主動舒張即心臟松弛和被動舒張即心臟充盈兩個過程。前者是心室收縮結(jié)束后，鈣離子與肌鈣蛋白解離，回到肌漿網(wǎng)，同時肌球蛋白和肌動蛋白橫橋分離，心臟從收縮狀態(tài)變?yōu)樗沙冢a(chǎn)生抽吸力。該過程要消耗ATP，為耗能過程。被動舒張是血液由左心房通過二尖瓣充盈左心室。任何影響這兩個過程的因素都可以引起左心室充盈壓增加，使肺靜脈壓提高，出現(xiàn)心衰癥狀。

HCM在分子、組織和大體等多個水平所發(fā)生的改變都可能影響心臟舒張功能。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HCM心肌細(xì)胞在收縮末胞漿內(nèi)鈣離子濃度下降速率緩慢，較正常心肌細(xì)胞相比處于鈣超載狀態(tài)[2]。同時，HCM大多由編碼心肌肌小節(jié)的基因突變所致，某些位點(diǎn)的突變會增加對鈣離子的敏感性，影響舒張期鈣離子解離，阻礙肌動蛋白和肌球蛋白間橫橋分離，使心肌松弛速率降低，增加心肌僵硬度[3，4]。此外，大約1/3患者存在左心室流出道（LVOT）梗阻，造成心臟后負(fù)荷增大。后負(fù)荷提高也會增加舒張期心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，阻礙鈣離子與肌鈣蛋白的解離。心肌肥厚使微循環(huán)血液彌散距離增加，毛細(xì)血管密度相對減少，而心肌微、小血管中膜增厚，血管周圍纖維化、血管內(nèi)皮功能紊亂均造成微循環(huán)障礙[5]，使運(yùn)動時心肌能量供應(yīng)不足，影響主動舒張過程，導(dǎo)致充盈壓增加[6]。心肌纖維化是HCM典型的組織學(xué)改變，即有膠原纖維在細(xì)胞外沉積增加的間質(zhì)纖維化，也包括了心肌壞死后瘢痕組織替代原有的細(xì)胞，總之心肌纖維化也會降低室壁順應(yīng)性，使心臟變得僵硬，導(dǎo)致心室在被動充盈時，壓力—容積曲線向左、向上移動，充盈壓增加。組織學(xué)和心臟磁共振研究均證實(shí)心肌肥厚和纖維化程度與心室充盈壓正相關(guān)[7，8]。此外HCM室壁增厚明顯，心腔容積減小，屬典型向心性肥厚，此種肥厚會降低室壁順應(yīng)性，提高充盈壓。

2 評價肥厚型心肌病左心室舒張功能的方法

目前評價左心室舒張功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”是通過左心導(dǎo)管直接測量左心室壓力，常用指標(biāo)包括左心室壓力下降速率(-dp/dt)和左心室松弛時間常數(shù)(tau)、左心室舒張末壓力及壓力-容積曲線等。但因其為有創(chuàng)性檢查，難以重復(fù)進(jìn)行，臨床應(yīng)用受限。

隨著多普勒技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，心臟彩超已成為評價左心室舒張功能最為常用的方法。最早出現(xiàn)的是頻譜多普勒評價二尖瓣舒張期前向血流。二尖瓣血流頻譜由舒張早期快速充盈波(E波)和左心房主動收縮所致充盈波(A波)組成。正常值為 E＞A，1＜E/A＜2。通常以二尖瓣血流 E/A＜1、1～2、＞2作為區(qū)分舒張早期功能不全、假性正?；?、限制性充盈三種血流充盈形式的標(biāo)準(zhǔn)。但該指標(biāo)不能全面的反映心臟的主動松弛和被動充盈過程，且易受前、后負(fù)荷，年齡等因素影響。如前所述，HCM影響舒張功能的因素很多、很復(fù)雜。因此，雖然在冠心病等多種心血管疾病中E/A可以很好反應(yīng)心臟舒張功能，但卻不適用于HCM患者。早在1996年，Nishimura等[9]對55例HCM患者同時進(jìn)行了經(jīng)導(dǎo)管左心房直接測壓和多普勒二尖瓣血流頻譜檢測，發(fā)現(xiàn)E/A與舒張期左心房壓無相關(guān)性。

此后出現(xiàn)了組織多普勒技術(shù)，通過測定舒張早期二尖瓣環(huán)運(yùn)動速度(Ea)、舒張晚期二尖瓣環(huán)運(yùn)動速度(Aa) 評價左心室舒張功能，該指標(biāo)受前、后負(fù)荷影響較小。隨后發(fā)現(xiàn)E/Ea估測左心室舒張功能，比單獨(dú)用Ea或E更準(zhǔn)確。有學(xué)者比較了經(jīng)導(dǎo)管左心室測壓與E/Ea的關(guān)系，認(rèn)為在HCM患者中兩者相關(guān)性很好。還發(fā)現(xiàn)無論在兒童還是成年HCM患者中，該指標(biāo)與患者主觀心衰癥狀程度及客觀反應(yīng)活動受限的指標(biāo)：如峰值耗氧量、NT-proBNP等都有良好的相關(guān)性[10，11]。因此，該指標(biāo)是目前臨床研究中評價HCM左心室舒張功能最常用的指標(biāo)。但也有研究指出，雖然E/Ea與HCM患者左心房壓有明顯相關(guān)性，但是根據(jù)E/Ea估算出的左心室充盈壓與左心導(dǎo)管測量值誤差較大[12]，這也反映了影響HCM舒張功能因素的復(fù)雜性。新近出現(xiàn)了基于二維灰階心臟超聲的心肌應(yīng)變率成像技術(shù)，該技術(shù)能夠直接反映心肌在不同方位的變形程度及速率，準(zhǔn)確地評價局部心肌的收縮和舒張功能。最近利用該技術(shù)評估了HCM患者左心室舒張時的應(yīng)變量、應(yīng)變率、解旋速率等指標(biāo)與心衰癥狀的關(guān)系，結(jié)果提示二者有很強(qiáng)的相關(guān)性[13]，這說明該技術(shù)在評估HCM左心室舒張功能的潛在應(yīng)用價值。

此外基于心臟彩超的肺靜脈血流頻譜、M型彩色多普勒測定左心室舒張早期血流播散速度等也可以用于評估左心室舒張功能[14]。除外心臟彩超，單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）、電子計算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）磁共振成像（MRI）等檢測技術(shù)均可評估心臟舒張功能，但在HCM中的相關(guān)研究不多，不能肯定能否客觀準(zhǔn)確地反映HCM患者左心室舒張功能?？傊?，目前尚沒有無創(chuàng)評估HCM左心室舒張功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，E/Ea是最常用的指標(biāo)。

3 舒張功能障礙對肥厚型心肌病預(yù)后的影響

大量研究已證實(shí)包括心尖部肥厚型心肌病在內(nèi)的不同類型的HCM以及各年齡階段的患者左心室舒張功能決定了活動耐量、峰值氧耗等，舒張功能障礙是心衰癥狀出現(xiàn)的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

舒張功能障礙不僅引起心衰癥狀、限制了患者的活動量，而且與HCM的預(yù)后有關(guān)。舒張功能障礙嚴(yán)重，表現(xiàn)為限制性充盈的患者容易進(jìn)展為NYHA III、IV級心功的慢性心衰，反復(fù)因心衰癥狀加重住院治療，最終心衰相關(guān)的死亡率明顯增加[15]。此外，舒張功能障礙還是HCM患者發(fā)生惡性心律失常和猝死的危險因素。Efthimiadis等[16]對96例HCM患者進(jìn)行了長期隨訪，平均隨訪時間達(dá)20.6月，發(fā)現(xiàn)E/Ea＞15、猝死家族史、室間隔厚度≥3cm及暈厥病史，是心臟驟停、持續(xù)性室性心動過速和植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）放電的預(yù)測因素，但經(jīng)多因素回歸分析，僅有E/Ea＞15是預(yù)測HCM惡性心律失常的危險因素。與之相比，E/Ea＜15的患者發(fā)生惡性心律失常的相對危險度為0.26，95%可信區(qū)間為0.2～0.56。在兒童中的研究也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。一個意大利的研究小組，對239例HCM患者進(jìn)行了長期隨訪，平均隨訪時間為9.7年，22例發(fā)生猝死或ICD放電，54例因難以糾正的心衰死亡或接受心臟移植，認(rèn)為患者基線的E/A≥2是全因死亡、猝死及心衰相關(guān)死亡的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因子[17]。

4 肥厚型心肌病舒張功能障礙的治療

無論HCM患者LVOT有無梗阻，藥物治療都能糾正舒張功能障礙，減輕臨床癥狀。目前指南推薦的藥物主要是β受體阻滯劑、維拉帕米、丙吡胺[18]。β受體阻滯劑是治療HCM最常用的藥物，可以減輕LVOT梗阻情況、同時減慢心律、降低心肌收縮力、減少氧耗、延長左心室舒張時間、改善順應(yīng)性，最終降低左心室充盈壓，改善癥狀。維拉帕米的使用還存在爭議，其擴(kuò)張血管的作用，可能會導(dǎo)致部分患者，尤其是LOVT梗阻的患者，梗阻加重、發(fā)生肺水腫、甚至心源性休克。丙吡胺是IA 類抗心律失常藥物，臨床觀察發(fā)現(xiàn)該藥物能減輕二尖瓣前葉收縮期前向運(yùn)動（SAM）征，緩解LOVT梗阻程度，減少二尖瓣返流，改善心臟舒張功能。此外有研究提示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、他汀類藥物可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心肌纖維化，改善心室順應(yīng)性。

對于左心室流出道壓力階差顯著（靜息壓差＞50 mmHg），經(jīng)足量β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑等藥物治療后，癥狀仍然明顯的肥厚梗阻性心肌病患者，左心室流出道疏通術(shù)是行之有效的治療方法，該方法通過切除部分室間隔肌肉，擴(kuò)大左心室流出道，解除梗阻，能有效減小左心室流出道壓差，緩解癥狀。因后負(fù)荷解除，患者術(shù)后即刻舒張功能就能得到改善，長期隨訪發(fā)現(xiàn)大部分患者左心室流出道梗阻持續(xù)緩解，舒張功能也明顯改善。上世紀(jì)九十年代出現(xiàn)的經(jīng)皮室間隔化學(xué)消融術(shù)（PTSMA），是通過在冠狀動脈間隔支注入無水酒精，造成室間隔可控的小范圍梗死，從而達(dá)到緩解LVOT梗阻的目的。該技術(shù)發(fā)展至今已有近20年，逐漸成為左心室流出道疏通術(shù)的替代方法，其長期療效并不劣于外科手術(shù)。PTSMA術(shù)后，患者左房充盈壓即刻降低，左心室舒張末期容積擴(kuò)大，反應(yīng)左心室主動松弛的左心室等容舒張時間明顯縮短，而反應(yīng)左心室順應(yīng)性的壓力—容積曲線右移，意味著順應(yīng)性改善，這說明因后負(fù)荷減輕后左心室的主動和被動舒張過程都獲得改善[19]。Jassal等[20]對30例接受PTSMA的HCM患者進(jìn)行了兩年的隨訪，發(fā)現(xiàn)他們術(shù)后LVOT壓差持續(xù)保持在較低水平，NYHA心功評級明顯改善，心臟彩超檢查發(fā)現(xiàn)舒張功能持續(xù)改善。有研究發(fā)現(xiàn)，PTSMA術(shù)后，在非消融部位左心室厚度降低，左心室的質(zhì)量減輕，還發(fā)現(xiàn)患者在PTSMA術(shù)后，血漿中基質(zhì)金屬蛋白酶的水平增加，這反映了患者左心室肥厚程度減輕，膠原降解加快，提示因后負(fù)荷減輕一定程度上出現(xiàn)左心室的正性重構(gòu)，可能會持續(xù)改善左心室舒張功能。

HCM并不罕見，但對其認(rèn)識還相當(dāng)有限。舒張功能障礙是HCM致病基因攜帶者最早出現(xiàn)的臨床改變，也是HCM患者最為普遍的病理生理學(xué)改變，是其出現(xiàn)臨床癥狀、就醫(yī)的主要原因。但由于對其發(fā)生機(jī)制的研究尚不透徹，缺乏準(zhǔn)確評價舒張功能的無創(chuàng)診斷方法，還沒有針對舒張功能障礙的特異性治療措施，使得HCM患者的心衰相關(guān)癥狀的治療缺乏突破性進(jìn)展，有待進(jìn)行深入研究。

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100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院 心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

陳石 住院醫(yī)師 博士研究生 主要研究方向?yàn)楣谛牟⊙芯?Email： chenshi19840920@163.com 現(xiàn)在工作單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院 心內(nèi)科通訊作者：喬樹賓 Email：qsbmail@tom.com

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（編輯：汪碧蓉）