楊躍進(jìn)

·述評·

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)的現(xiàn)狀及展望

楊躍進(jìn)

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入（TAVI）已經(jīng)成為治療重度、癥狀性主動脈瓣狹窄而外科主動脈瓣置換術(shù)（AVR）禁忌患者的首選。來自注冊研究和隨機(jī)對照研究的證據(jù)表明接受這一治療的患者顯著獲益，死亡率顯著降低；對外科手術(shù)高危患者，TAVI與外科 AVR療效相似；使得TAVI介入技術(shù)近十年中發(fā)展迅速并已獲得公認(rèn)。但由于患者病情均屬危重，TAVI介入的技術(shù)要求和操作風(fēng)險均很高，因此，應(yīng)嚴(yán)格遵守TAVI的指征，并力求為患者提供最優(yōu)的治療方法。

主動脈瓣狹窄；經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)；經(jīng)皮球囊主動脈瓣成形術(shù)

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入（TAVI）介入技術(shù)，是用介入的方法置入人工主動脈瓣膜的新技術(shù)，由法國的 Cribier等[1]于 2002 年首次報道，為失去外科手術(shù)機(jī)會（如 ＞80 歲）的嚴(yán)重主動脈瓣狹窄（AS）患者的治療帶來了希望 , 也掀開了心血管病介入治療史上新的一頁。此后 10 年來，隨著器械的改進(jìn)和經(jīng)驗的積累，TAVI技術(shù)不斷完善，在近 40 個國家的 500 多個心臟中心相繼展開，手術(shù)總例數(shù)已超過 9 萬例。特別是經(jīng)過一系列注冊研究及隨機(jī)對照研究相繼證實了其有效性、可行性和安全性后，TAVI技術(shù)已經(jīng)成為不能外科換瓣的嚴(yán)重 AS患者首選治療方法。臨床上 TAVI使用人工生物瓣膜主要是球囊膨脹置入的 Edwards Sapien（美國愛德華公司）和自膨脹置入的 CoreValve（美國美敦力公司）兩種。TAVI技術(shù)在國際上已經(jīng)取得了令人矚目的進(jìn)步，在我國已有初步應(yīng)用，前景同樣廣闊。

1 患者顯著獲益

TAVI 介入技術(shù)，是針對老年人 AS 發(fā)生率高（歐美≥ 75 歲人群中達(dá) 4.6%[2]），預(yù)后較差，很多錯過了外科換瓣手術(shù)機(jī)會的殘酷現(xiàn)實和問題，才得以誕生并迅速發(fā)展起來的新技術(shù)，主要適應(yīng)證仍是不能外科換瓣治療的嚴(yán)重 AS 患者，如老年 ( ＞80 歲）患者。經(jīng)股動脈（TF）是首選途徑，而經(jīng)心尖（TA）、經(jīng)鎖骨下、腋動脈、主動脈（TAo）、頸動脈途徑已經(jīng)成為 TF 的替代途徑。目前 , 根據(jù)臨床 TAVI所使用的 Edwards Sapien（牛心包瓣膜 ）和 CoreValve（豬心包瓣膜 ）的研究結(jié)果表明，TAVI與保守治療相比，能使 AS 患者顯著獲益。

1.1 顯著降低病死率，療效等同外科換瓣手術(shù)。使用 Edwards瓣膜，在美國完成的多中心、隨機(jī)對照研究——PARTNER I 包括 IA（n=699）和 IB（n=358）兩個隊列。PARTNER IB 研究[3]比較了 TAVI 和標(biāo)準(zhǔn)治療（包括主動脈瓣球囊成形術(shù)）對不能行外科換瓣手術(shù)的 AS 患者（平均年齡 83 歲）的療效，顯示 TAVI能大大降低術(shù)后1 年和 3 年的全因死亡率（30.7% vs. 50.7%，P＜0.001；54.1% vs. 80.9%，P＜0.001）。PARTNER IA 研究[4]則比較了 TAVI和外科主動脈瓣置換術(shù)（AVR）對外科 AVR手術(shù)高危的AS患者的療效，結(jié)果二者死亡率相似（1年：24.2% vs. 26.8%，P=0.44；2 年：33.9% vs. 35.0%, P =0.78），而 AVR 較 TAVI出血風(fēng)險更高（29.5% vs. 19%, P = 0.002）。幾個大型注冊研究也顯示出 Edwards 瓣膜經(jīng) TF 和 TA 途徑的 TAVI有良好的近、中期療效。其中 SOURCE 研究[5,6]是迄今為止使用 Edwards瓣膜的最大注冊研究，入選來自 32 個歐洲中心的 1038 例患者（平均年齡 82 歲 ），其中 TF 463 例，TA 575 例。TA 組歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險回歸評分（logistic EuroScore）高于 TF 組（29.1% vs. 25.7%，P＜0.001），兩組手術(shù)成功率分別為 92.7% 和 95.2%，30 天死亡率分別為 10.3% 和 6.3%，1 年總生存率為 76.1%，其中 TA 組為 72.1%，而 TF 組為 81.1%。該研究最大的局限性在于超過 70% 的參與中心之前沒有 TAVI經(jīng)驗，而且沒有核心實驗室負(fù)責(zé)集中分析所有不良事件。就 CoreValve 而言，Ussia 等[7]近來公布了 ADVANCE 注冊研究 3 年隨訪結(jié)果。從 2010-03 至 2011-07，44 個有經(jīng)驗的（之前實施 ＞40 例手術(shù)）中心共入選 1015 例患者，平均 logistic EuroScore 為 19.2%，TAVI術(shù)后 30 天和 6 個月死亡率分別為 4.5% 和 12.8%，心臟性死亡率分別為 3.4%和 8.4%。

4 項使用 CoreValve 和 Edwards的混合性注冊研究中，UK 注冊研究[8]（n=870）隨訪期限最長，2 年生存率為73.7%。FRANCE 2[9]是最大的注冊研究（平均年齡 82.7 歲 ），共入選 3195 例患者，代表了 TAVI器械在高?；颊咧姓鎸崙?yīng)用現(xiàn)狀；CoreValve 和 Edwards使用率之比約為 2∶1，TF 和 TA 途徑分別為 74.6% 和 17.8%，另有 5.8% 為經(jīng)鎖骨下動脈途徑，1.8% 經(jīng)升主動脈或頸動脈途徑；總的手術(shù)成功率為 96.9%，1 年生存率為 76.0%。

1.2 癥狀和心功能明顯改善。Gurvitch 等[10]報道的 70 例 TAVI治療，3 年隨訪結(jié)果表明了心臟癥狀的持續(xù)改善：基礎(chǔ)紐約心功能分級（NYHA） III/IV 級的患者占到 86%，而術(shù)后 3 年生存者 NYHA I/II級患者占到 93%。SOURCE 研究 1 年生存患者，心功能 NYHA I/II級占 73.5%。PARTNER 研究 3 年結(jié)果同樣表明 TAVI術(shù)后癥狀控制明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療（P＜0.0001）。

Pivotal研究是美國正在進(jìn)行的， CoreValve（與 AVR 對比 ）對外科換瓣手術(shù)高危和極高危 AS 患者療效的臨床研究，已經(jīng)完成患者入選。其中，高?；颊唠S機(jī)分為AVR和TAVI兩組，主要終點為 1年全因死亡率；極高危患者作為 TAVI組對照（n=687），其中 TF 組 487 例，不適 TF 者行經(jīng)升主動脈或鎖骨下動脈 TAVI組，計劃入選 200 例，復(fù)合終點包括全因死亡和嚴(yán)重卒中。

2 潛在風(fēng)險較大

盡管 TAVI介入技術(shù)已獲得公認(rèn)，但患者是外科手術(shù)高?；驑O高危，甚至禁忌者，本身病情均屬危重，故 TAVI介入操作的風(fēng)險仍很高：住院期間死亡率約 5%～10%，1 年死亡率約 20%～25%，總并發(fā)癥發(fā)生率約20%～40%。因此，應(yīng)特別重視 TAVI介入操作并發(fā)癥的防范和救治。

2.1 血管并發(fā)癥和出血。因為 TAVI瓣膜輸送系統(tǒng)外徑很粗，從最早 25F（8.3 mm）到目前 18F（6 mm），穿刺血管極易損傷且并發(fā)致命出血，是 TAVI手術(shù)死亡的主要原因之一。根據(jù)美國瓣膜病學(xué)術(shù)聯(lián)合會（VARC）定義[11]，嚴(yán)重血管并發(fā)癥發(fā)生率約為 2%～26%（TA-TAVI約為 5%～7%），包括動脈夾層、血管閉合裝置失敗、動脈閉合裝置引起的狹窄、穿刺點血腫等。血管內(nèi)徑過小、嚴(yán)重血管硬化、鈣化和迂曲是血管并發(fā)癥的主要預(yù)危險因素。血管并發(fā)癥直接結(jié)果是出血。根據(jù)文獻(xiàn)報道，VARC 定義的所有出血事件總發(fā)生率 ＞40%，其中威脅生命的達(dá) 15.6%。

2.2 傳導(dǎo)阻滯。主要為術(shù)后新出現(xiàn)的房室傳導(dǎo)阻滯（AVB）和束支傳導(dǎo)阻滯（BBB），主要是由于瓣膜結(jié)構(gòu)設(shè)計和置入位置較深對房室結(jié)或房室傳導(dǎo)束機(jī)械壓迫所致。CoreValve 瓣膜發(fā)生率高于 Edwards瓣膜，薈萃分析表明因 AVB 需要起搏器植入的發(fā)生率分別為 28.9% 和 4.9%。術(shù)前存在右束支阻滯、瓣膜置入位置低、小瓣環(huán)、術(shù)中出現(xiàn)完全性 AVB 及 CoreValve 均是 TAVI術(shù)后發(fā)生完全性 AVB 的潛在預(yù)測因素。尤其是 TAVI術(shù)后新發(fā)的完全性左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）已經(jīng)引起關(guān)注，Houthuizen 等[12]發(fā)現(xiàn) TAVI 術(shù)后的新發(fā) LBBB 使患者死亡率增加 1.54 倍，絕對值增加 13.8%。另一個研究[13]1 年隨訪結(jié)果表明：出院時仍存在 LBBB 的患者暈厥、完全心臟傳導(dǎo)阻滯及永久起搏器植入事件風(fēng)險明顯升高（20% vs. 0.7%，P＜0.001）。因此，對于 TAVI術(shù)后新發(fā) LBBB 者需要常規(guī)植入永久起搏器。

2.3 殘余瓣周漏。TAVI術(shù)后不同程度的瓣周漏達(dá) 80%～96%，大多為微量或輕度，≥ 2+ 的返流約占 7%～24%，CoreValve 和 Edwards 瓣膜發(fā)生率相似[11]。術(shù)后≥ 2+ 的返流是短期和長期死亡率的獨立預(yù)測因素。故 TAVI術(shù)中應(yīng)及時糾正嚴(yán)重的瓣膜返流，包括瓣膜后擴(kuò)張，必要時再次置入另一瓣膜。其他并發(fā)癥還包括卒中、冠狀動脈急性閉塞和心肌損傷、急性腎損傷等。

3 未來展望

首先，TAVI標(biāo)簽外（off-label）使用增加。根據(jù) PARTNER IA、IB 研究結(jié)果，TAVI 介入指征嚴(yán)格限制在外科 AVR 高?；蚪傻闹囟?、癥狀性 AS 患者，各研究中入選患者均要求美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（STS 評分）≥ 10%和 logistic EuroScore 評分≥ 20%。目前，TAVI首選用于不能外科 AVR 手術(shù)的 AS 患者，也可用于外科AVR高?；颊叩奶娲委?。然而，由于TAVI介入技術(shù)的獨特優(yōu)勢、外科AVR本身的高風(fēng)險，以及患者對開胸手術(shù)的畏懼，TAVI 技術(shù)“標(biāo)簽 ”外使用正在增加，不少可以接受經(jīng)典的外科手術(shù)患者卻接受了 TAVI 治療[14]。但是，TAVI技術(shù)還缺乏長期隨訪資料的支持，PARTNER IA 研究兩年隨訪發(fā)現(xiàn)，TAVI神經(jīng)系統(tǒng)事件（11.2% vs. 6.5%，P=0.05）和嚴(yán)重血管事件（11.2% vs. 6.5%，P=0.05）均高于外科 AVR。關(guān)于人工生物瓣膜的耐久性評價目前僅有中期療效。Gurvitch 等[10]報道了使用 Edwads Sapien 實施 TAVI的 70 例超過 3 年的隨訪結(jié)果，顯示瓣口面積已有輕度降低（1.7 cm2vs. 1.4 cm2, P＜ 0.001），跨瓣壓差已有輕度升高（10 mmHg vs. 12.1 mmHg, P = 0.003)，CT 檢查顯示瓣膜結(jié)構(gòu)尚完整，無瓣膜斷裂及瓣葉增厚、鈣化和血栓形成。PARTNER 研究 3年結(jié)果與此相似。Buellesfeld 等[15]報道了 126 例經(jīng) TAVI 置入 CoreValve 瓣膜隨訪 2 年結(jié)果，跨瓣壓差無顯著變化（8.5 mmHg vs.9.0 mmHg），無瓣膜斷裂、移位，僅有 1 例心內(nèi)膜炎發(fā)生。針對 TAVI技術(shù)標(biāo)簽外使用的現(xiàn)象，兩個進(jìn)行中的非劣效、隨機(jī)對照研究：PARTNER IIA 和 SURTAVI將比較 TAVI和外科 AVR 手術(shù)在中危 AS 患者中的療效。當(dāng)然，對于 AVR 低危的 AS 患者，STACCATO 研究顯示 TA-TAVI組（比 AVR 組）由于不良事件過高而提前終止（總不良事件：35% vs. 8.3%）。因此，對 TAVI指征可能放松的傾向，基于外科 AVR 良好的近、遠(yuǎn)期預(yù)后，目前仍需嚴(yán)格 TAVI的介入指征，不可“過度 TAVI”，力求為患者提供最優(yōu)的治療方法。

其次，過渡性經(jīng)皮球囊主動脈瓣成形術(shù)（bridging-PBAV）和分步 TAVI（Step-TAVI）是方向。這是 TAVI時代方出現(xiàn)的兩種治療策略，是指對于暫時不能行TAVI的患者，如極度衰弱、心功能嚴(yán)重低下甚至血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者，可以考慮分步 TAVI，即首先實施過渡性 PBAV，然后待患者臨床情況和心功能改善后，擇期行 AVR（無外科禁忌證者）或 TAVI（有外科禁忌證者）。由于 PBAV 能夠即刻降低跨瓣壓差，迅速改善臨床癥狀和心功能，部分患者在整體臨床狀況恢復(fù)后有望向 TAVI過渡，甚至實施外科 AVR，實現(xiàn)“重生”。

再次，TAVI技術(shù)可望為我國此類患者服務(wù)。 TAVI介入技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入第二個 10 年，是能夠治療不能外科 AVR手術(shù)AS患者的唯一有效方法，也是外科手術(shù)高?；颊叩挠行娲委?。在歐美發(fā)達(dá)國家已經(jīng)積累了較為豐富經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，TAVI 介入技術(shù)自 2010 年起也開始引進(jìn)我國，在北京、上海、四川和浙江幾個大的心臟中心相繼展開，初步臨床療效確切，也為我國此類患者點燃了生命的希望。特別是自 2012-09 起，由阜外心血管病醫(yī)院高潤霖院士牽頭，又啟動了國產(chǎn) Venus Medtech 人工瓣膜 TAVI的臨床試驗，該研究有望推動這一技術(shù)在我國的快速和健康發(fā)展，還有利于加速國產(chǎn)化人工瓣膜臨床應(yīng)用的進(jìn)程，更好的為我國老年、癥狀性AS患者服務(wù)。

最后，我們還必須清醒的認(rèn)識到TAVI介入技術(shù)和外科 AVR 手術(shù)一樣，也有技術(shù)上無法解決的難題或禁忌證，包括主動脈根部解剖特征不適合（竇寬、竇高和冠脈口與瓣環(huán)的距離值過低、瓣環(huán)形狀極度偏心等）、瓣膜嚴(yán)重或不規(guī)則鈣化、二瓣化畸形、主動脈瓣重度返流等，仍是 TAVI治療的絕對或相對禁忌證。這些問題可能需要更長期的研究，才有可能各個擊破。

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2013-05-20）

（編輯：汪碧蓉）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

楊躍進(jìn) 教授 博士研究生導(dǎo)師 主要從事冠心病方面研究 Email:yangyjfw@yahoo.com.cn

R54

C

1000-3614（2013）03-0161-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.03.001