胡麗君 綜述 鄭世民 高雪麗 審校 (東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)學(xué)院，哈爾濱 150030)

KLF(Krüppel-like factors)家族是真核生物中一大類基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子(Basic transcription elementbinding protein，BTEB)，最初發(fā)現(xiàn)于果蠅胚胎發(fā)育調(diào)控因子 Krüppel，因其與 Krüppel 鋅指轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合域高度同源而得名［1］。KLF3是轉(zhuǎn)錄因子KLF家族成員之一。研究發(fā)現(xiàn)，KLF3具有參與脂肪和紅細胞生成、B細胞發(fā)育及對肌肉基因調(diào)節(jié)和神經(jīng)系統(tǒng)多種生物學(xué)功能，成為目前研究熱點之一。

1 KLF家族及其共同特性

KLF家族的顯著特點是:在蛋白質(zhì)羧基末端含3個(即鋅指1、2和3)高保守的典型 Cys2/His2(C2H2)鋅指結(jié)構(gòu)，該鋅指結(jié)構(gòu)通過特有的Krüpple-連接而結(jié)合，本連接為7個氨基酸間隔GEKP(Y/F)，在該家族成員中也高度保守［1］。每個鋅指均螯合一個鋅離子，協(xié)調(diào)2個半胱氨酸和組氨酸殘基。鋅指1和2均含23個殘基，而鋅指3僅含21個殘基。DNA結(jié)合區(qū)外因缺乏保護而致使KLF家族不同成員執(zhí)行其普遍而又不同的分子機制。迄今已發(fā)現(xiàn)17種哺乳類動物的KLFs，按其發(fā)現(xiàn)先后分別命名為KLF1-KLF17［2］。種系發(fā)生分析17個 KLFs的C末端DNA-結(jié)合域顯示，該家族可分為3個亞群。每個亞群成員的功能具有相似性。其中，亞群1包括KLF1、2和4，是公認的轉(zhuǎn)錄激活劑(催化劑)，如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶CBP和p300;亞群2除含KLF3外，還包括KLF8和KLF12，具有結(jié)合輔阻遏物C末端結(jié)合蛋白(C-terminal binding protein，CtBP)的能力;亞群3主要以KLF11和13為代表，與Sin3蛋白相互作用，反過來招募廣泛的各種輔因子，包括組蛋白去乙?；?、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和核染色質(zhì)重塑酶等［3-5］。

2 KLF3的結(jié)構(gòu)特點

KLF3因其可招募目的基因啟動子的轉(zhuǎn)錄輔助遏物CtBP發(fā)揮作用，而被認為是主要的轉(zhuǎn)錄抑制因子。KLF3除與CtBP相互作用外，其發(fā)揮完全抑制作用還依賴于自身的修飾功能。KLF3在結(jié)構(gòu)上和Spl蛋白因子(specific protein 1)家族高度相似，是 Spl/Krüppel 樣轉(zhuǎn)錄因子(Spl-like and Krüppellike transcription factors，Spl/KLFs)家族中的一個亞家族，都具備羧基端3個串連的Cys2/His2類型的鋅指結(jié)構(gòu)，負責結(jié)合CACCC元件和靶基因的啟動子及加強子中富含GC的基序，促進或抑制目的基因表達，調(diào)控細胞增殖、遷移、凋亡和分化等，并對早期胚胎發(fā)育也至關(guān)重要［6］。

有研究報道，哺乳動物KLF3序列具有高保守性，鋅指區(qū)的同源性幾乎達100%。然而，對于KLF蛋白的3個鋅指晶體結(jié)構(gòu)或高分辨度3-D NMR研究，迄今尚未見報道。對于禽類的KLF研究甚少，僅有報道發(fā)現(xiàn)雞與哺乳動物的KLF3氨基酸序列極為相似，推測它們可能具有相同功能，對于鳥類還未見報道。目前解釋DNA集合物電表性多依賴于對其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子ZIF268(EGR-1)和Sp1的結(jié)構(gòu)分析。對ZIF268晶體結(jié)構(gòu)及Sp1的DNA和3-D NMR的分析發(fā)現(xiàn)，C2H2鋅指由兩個反向平行的β折疊和一個α螺旋組成，并均經(jīng)鋅原子協(xié)調(diào)和維持穩(wěn)定，每個鋅指的α螺旋嵌合于DNA大溝，鋅指上的特異殘基可結(jié)合富含3個堿基對位點的鳥嘌呤，3個相互銜接并重復(fù)的鋅指結(jié)構(gòu)也確保了與連續(xù)的9個堿基識別位點的周期性聯(lián)系［7，8］。經(jīng)建模對ZIF268和Sp1結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，與DNA結(jié)合的部位可能是氨基酸殘基，但是還發(fā)現(xiàn)了存在其他物質(zhì)也可與DNA及磷酸鹽骨架結(jié)合，而且比氨基酸殘基與DNA及磷酸鹽骨架的親和力更低，進而使得鋅指與DNA的結(jié)合更加穩(wěn)定。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，鋅指1主要結(jié)合目的基因DNA的3＇末端，人的KLF3殘基K273、H276和A279是最先結(jié)合DNA的殘基，優(yōu)先結(jié)合NGA/G序列;與鋅指2結(jié)合的主要殘基是R303、E306和R309，暗示了對GNG位點的特異性;鋅指3結(jié)合DNA識別區(qū)的5＇亞位點，與其結(jié)合的殘基是R331、H334和 L337，也暗示了對NA/GG位點的特異結(jié)合［9］。此外，KLF3各鋅指通過典型的、高保守的Thr-Gly-Glu/Ile-Lys-Pro而連接，該連接在鋅指與DNA結(jié)合之前是靈活的，結(jié)合后變的更加堅固，該結(jié)構(gòu)的改變可影響鋅指與DNA結(jié)合的親和力、特異性及相互作用［10］。

3 KLF3的翻譯后修飾

KLF3可通過修飾功能修正其表達。修飾功能涉及C-Lys-X-Glu(C為疏水性殘基，X可以是任何氨基酸)基序上特殊的賴氨酸殘基附加小泛素相關(guān)修飾物(SUMO)［11］。對哺乳動物KLF3序列檢測發(fā)現(xiàn)了兩個基序符合修飾作用，一個是V-K-Q-E及K10位點的賴氨酸殘基;另一個為I-K-I-E及小鼠K197位點(人為K198位點)的賴氨酸殘基。體內(nèi)、外修飾實驗和定點突變結(jié)合已證明，這些位點能通過附加的SUMO進行修飾，且I-K-I-E位點要優(yōu)先于V-K-Q-E。在分子水平上，修飾作用包含一個SUMO群體的轉(zhuǎn)運，首先從E1激活酶到E2結(jié)合酶，再從E2結(jié)合酶到目的蛋白，最后由E3連接酶介導(dǎo)。酵母菌雙雜合分析表明，KLF3能結(jié)合E2酶UBC9。體內(nèi)、外實驗揭示，KLF3的修飾作用是通過激活STATs(PIAS)家族蛋白抑制物E3連接酶而實現(xiàn)，該家族包括 PIAS1、PIAS c、ARIP3和 MIZ1。據(jù)報道，CtBP也結(jié)合UBC9，且CtBP的修飾對于其核定位和作為一個轉(zhuǎn)錄輔助抑制物都發(fā)揮比較重要的功能。另有實驗揭示，KLF3修飾也對自身抑制轉(zhuǎn)錄十分重要。兩個SUMO位點和CtBP互作區(qū)突變足以使KLF3從一個有效的抑制因子轉(zhuǎn)變成一個有效的轉(zhuǎn)錄激活因子。然而，除通過解除修飾影響細胞定位或結(jié)合DNA外，對于修飾是如何影響KLF3功能的，尚不明確。此外，并非所有基因都依賴修飾，如GATA-1［12］。

果蠅SL2細胞瞬態(tài)轉(zhuǎn)染實驗揭示，KLF3最初的75個氨基酸中存在N末端抑制區(qū)。CtBP能招募大量復(fù)雜的輔抑制物蛋白，并介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄沉默組蛋白位點。酵母菌雙雜合系統(tǒng)實驗表明，KLF3的N末端抑制區(qū)是其與CtBP相互作用的關(guān)鍵。抑制區(qū)包含一個Pro-Val-Asp-Leu-Thr基序，與先前定義的Pro-X-Asp-Leu-Ser CtBP-結(jié)合相符合［13］。盡管 CtBP 蛋白與NAD依賴的2-羥基脫氫酶有相同之處，但仍然不清楚是否脫氫酶對CtBP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制有直接作用，但也有報道認為，CtBP脫氫酶區(qū)域突變并不影響CtBP抑制轉(zhuǎn)錄能力。此外，KLF3氨基酸的160和224區(qū)域能強烈結(jié)合LIM(FHL)1/4區(qū)的蛋白FHL3。而且，CtBP除了與KLF3相互作用外，還能結(jié)合FHL3。FHL蛋白作為轉(zhuǎn)錄輔因子，既有啟動表達也有抑制表達的作用，可能參與多種細胞程序，包括分化、遷移、黏附和癌變等。Turner等［14］實驗證明，F(xiàn)HL3作為輔助抑制物，可加強KLF3介導(dǎo)的目的基因的抑制，而KLF3能促進FHL3和CtBP易位到細胞核。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，KLF3和FHL3殘基共同調(diào)解特殊目的基因。但KLF3和FHL3之間相互作用的重要性及其機制，迄今未知。

4 KLF3的生理功能

4．1 KLF3與脂肪生成 脂肪儲存和利用的動態(tài)平衡是保持能量穩(wěn)態(tài)的重要因素，該平衡的破壞可導(dǎo)致人類代謝綜合征和動脈硬化等疾病的發(fā)生。KLFs已被認為是脂肪形成中的關(guān)鍵因素。

KLF3基因剔除小鼠實驗表明［15］，剔除 KLF3的裸胚至少到胚胎期E14才可存活，出生率并未達到預(yù)期比率，表明出現(xiàn)了晚胚或產(chǎn)期死亡，但其具體原因尚不明確。出生后小鼠器官和體重檢測結(jié)果顯示，KLF3基因剔除小鼠普遍比野生型同窩仔鼠瘦小，脂肪墊明顯減少，研究進一步發(fā)現(xiàn)，僅白色脂肪組織受影響。對脂肪墊的深入分析揭示，該減少不僅是脂肪細胞數(shù)量減少，而且其體積也變小。對上述結(jié)果的解釋主要有兩種:一種認為KLF3缺失不但影響脂質(zhì)積累還影響脂肪分化，使基因剔除鼠脂肪墊中的脂肪細胞數(shù)量減少;另一種觀點認為，KLF3缺失影響小鼠生理機能和行為活動，間接影響脂肪墊大小。隨脂肪細胞的分化，KLF3表達逐漸降低，KLF3基因剔除小鼠的胚胎成纖維細胞 (MEFs)同野生型的MEFs對照也顯示了KLF3對脂肪細胞的形成具有抑制作用。Grooteclaes等［16］研究發(fā)現(xiàn)，KLF3剔除小鼠白色脂肪中，大量脂肪基因(包括PPARc、C/EBP a、C/EBP b等)抑制被解除。脂肪細胞株3T3-L1被誘導(dǎo)分化時，KLF3 mRNA、蛋白質(zhì)和DNA結(jié)合活動均增強。在3T3-L1細胞中進行KLF3的過表達也證實，KLF3對脂肪分化有抑制作用。KLF3通過募集輔助抑制因子CtBP形成Klf3-CtBP抑制復(fù)合體，結(jié)合于 C/EBPα(CCAAT-enhancer-binding proteinα)基因的啟動子，抑制C/EBPα表達，進而抑制脂肪細胞分化。此外，3T3-L1細胞染色質(zhì)免疫沉淀分析顯示，KLF3能直接結(jié)合體內(nèi)C/EBP鄰近的啟動子。Zhang等［17］指出，利用突變或者RNA干擾KLF3可增加酰基乙酰輔酶A合成酶(acs-1、acs-2)、?；阴］o酶 A氧化酶(F08A8.1、F08A8)，進而引起動物腸道脂肪積累。深入研究表明，acs-1和F08A8．1可影響機體潛在發(fā)育和繁育能力。故KLF3可能還參與腸道和生殖組織中脂肪酸的合成、調(diào)節(jié)和利用。推測KLF3可能與 acs-1、acs-2、F08A8．1 和 F08A8．2 一起通過促進脂肪酸β-氧化以調(diào)節(jié)脂類代謝，還可通過引發(fā)克氏病，影響動物正常生殖行為及其能力。

除KLF3外，其他 KLFs(如 KLF4、KLF5、KLF6和KLF15等)也對脂肪生成有影響，其相互協(xié)調(diào)在白色脂肪組織中形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)［18，19］，驅(qū)動脂肪生成。其中，KLF4可直接激活 C/EBP b基因;KLF5和15可促進PPARc表達;KLF2和7可抑制脂肪生成。該網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，一些起關(guān)鍵作用的脂肪目的基因是由多因子共調(diào)節(jié)。例如，KLF2能抑制脂肪轉(zhuǎn)錄關(guān)鍵因子PPARc，而KLF5能驅(qū)動PPARc表達。此外，KLFs還可調(diào)節(jié)白色脂肪組織中其他因子的表達，如KLF5調(diào)節(jié)腸上皮中KLF4的表達;KLF4裸上皮組織中KLF3被下調(diào);KLF3裸白色脂肪組織中KLF15表達被抑制［20］。最近發(fā)現(xiàn)，人II型糖尿病中，KLF14是脂肪基因表達的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，且順勢作用表達數(shù)量性狀位點與膽固醇相關(guān)。

4．2 KLF3與B細胞發(fā)育 Glynne等［21］通過 naive B細胞抗體結(jié)合B細胞受體(B cell receptor，BCR)芯片分析發(fā)現(xiàn)，KLF3在 B細胞發(fā)育中起作用。KLF2、KLF3和KLF4在處于靜止狀態(tài)的B細胞中高表達，并在結(jié)合BCR和引發(fā)活化應(yīng)答之后表達量急速下調(diào)。當B細胞遇到自體抗原引發(fā)耐受后，上述因子主要以表達狀態(tài)存在。通過阿貝爾森-小鼠白血病病毒的單一前病毒的整合前B細胞株18-81，進而改變KLF3位點鄰近的啟動子區(qū)5＇端第一個外顯子，經(jīng)過病毒的長末端重復(fù)(Long terminal repeats，LTRs)驅(qū)動，使KLF3表達下調(diào)。雖然在前B細胞階段KLF3被遏制，但由于DNA編輯酶活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶(Activation-induced cytidine deaminase，AID)的結(jié)構(gòu)型表達，這些細胞還是經(jīng)歷體細胞高變和免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換。但KLF3是否直接調(diào)節(jié)AID表達，迄今沒有證據(jù)。

Vu等［22］實驗表明，KLF3基因剔除鼠，其骨髓、脾臟和腹腔中的B細胞受損嚴重，并證實該受損是細胞的自主損傷。骨髓中成熟B細胞受損，而再循環(huán)成熟細胞卻顯著增加。免疫組織學(xué)揭示了脾臟邊緣區(qū)結(jié)構(gòu)(MZ)紊亂可能是由于B細胞黏附分子的作用能力降低而導(dǎo)致的。在腹腔中，發(fā)現(xiàn)B1亞型B細胞發(fā)育中有許多重要的逃逸漏洞。邊緣區(qū)結(jié)構(gòu)中，KLF3缺失與BCR信號強度減少和LPS刺激反應(yīng)受損相關(guān)。Turchinovich等［23］通過對卵泡B細胞的實驗揭示了KLF3可調(diào)節(jié)一系列基因，進而上調(diào)或下調(diào)正常邊緣區(qū)B細胞的分化，KLF3的表達克服了缺乏邊緣區(qū)B細胞而引起的不同基因的改變，例如CD19缺乏或阻遏B細胞激活因子-受體信號表明，KLF3可補充替代的核因子-κB(NF-κB)信號。因此，KLF3是邊緣區(qū)B細胞成熟的驅(qū)動力量。最近，還發(fā)現(xiàn)KLF2基因剔除雖不能增加邊緣區(qū)B細胞，但能導(dǎo)致卵泡B細胞數(shù)量的增加。此外，KLF3剔除的B細胞，多種KLF基因表達均增強，暗示B細胞中可能存在KLF調(diào)節(jié)因子網(wǎng)絡(luò)。

此外，KLF3還可參與體內(nèi) B細胞癌的形成。已斷定KLF3位點是B細胞癌基因的一個正常整合位點［24］。標記的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因數(shù)據(jù)庫的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)進入KLF3位點整合的6個分開的片段。其中的4個整合片段位于5＇端臨近的啟動子，且均可導(dǎo)致淋巴瘤或者B細胞癌，包括濾泡和邊緣區(qū)非霍金氏淋巴瘤。KLF3表達下調(diào)與細胞株和小鼠模型中的B細胞形成相聯(lián)系，然而，KLF3在B細胞發(fā)育中的分子機制仍然有待進一步探討［25］。

4．3 KLF3與紅細胞生成 KLF3因其與小鼠紅白血病細胞庫(Murine erythroleukemia cell library)中篩選蛋白質(zhì)與KLF1的DNA結(jié)合區(qū)同源而被克?。?6］。KLF1已作為紅細胞生成的一個主要的調(diào)節(jié)因子，KLF1基因剔除小鼠胚胎期死于lethalb-地中海貧血。與KLF1一樣，在細胞株內(nèi)及小鼠主要紅系組織發(fā)育中，紅細胞中KLF3均高表達［27］。在紅系組織中，由于KLF3的兩個啟動子在紅細胞中都需要KLF1激活，所以KLF3的表達依賴于 KLF1。KLF1基因剔除小鼠中KLF3表達水平明顯降低，KLF1過表達也能激活COS細胞中KLF3基因的表達。體內(nèi)實驗證明，KLF3能結(jié)合許多紅系特異基因，包括胚胎和成人β球蛋白和β球蛋白位點控制區(qū)的啟動子。Alister等［28］研究揭示，KLF3的表達是通過兩個可替代的啟動子控制，一個是廣泛激活富含GC的上游啟動子1a;另一個為紅細胞下游啟動子1b。這兩個啟動子均能結(jié)合KLF1和轉(zhuǎn)錄激活，其中啟動子1b參與大部分反應(yīng)。KLF1特異結(jié)合KLF3啟動子1b，主要見于紅系組織中。核酸免疫組織化學(xué)實驗結(jié)果顯示，體內(nèi)可能存在KLF家族的反饋交叉調(diào)節(jié)。

KLF3在卵黃囊、胎肝、腦和肢芽等多種組織中廣泛表達，在造血組織中尤為豐富。KLF3基因剔除小鼠出現(xiàn)骨質(zhì)增生性疾病和造血異常，表明KLF3可能在造血過程中起作用。凝膠電泳遷移率分析(Electrophoresismobility shift assay，EMSA)也證明，KLF3能夠結(jié)合人 β-和鼠 βh1-珠蛋白、Gata-1等多個紅系基因啟動子及其位點控制區(qū)(Locus control region，LCR)的 HS2、HS3中的 CACCC盒。瞬時轉(zhuǎn)染實驗表明，KLF3能抑制ε-和γ-珠蛋白基因的表達。單獨前病毒(A-MuLV)在高誘變前B細胞系18-81中存在，該前病毒可結(jié)合KLF3位點。與其他的A-MuLV轉(zhuǎn)換前B細胞系相比，KLF3在細胞系18-81中高轉(zhuǎn)錄。經(jīng)凝膠轉(zhuǎn)變遲緩實驗可檢測到KLF3轉(zhuǎn)錄起源于逆轉(zhuǎn)錄酶病毒 LTRs和 KLF3蛋白。

研究發(fā)現(xiàn)，許多KLFs通過結(jié)合CACCC盒參與調(diào)控珠蛋白基因表達和紅系分化［29-31］。如，KLF1通過結(jié)合β-珠蛋白啟動子和LCR，促進β-珠蛋白表達、γ-向β-珠蛋白基因的轉(zhuǎn)換和紅系分化;KLF2、11和13分別促進ε-和γ-珠蛋白基因的表達;KLF4促進α-和γ-珠蛋白基因的表達;KLF3和KLF8則抑制ε-和γ-珠蛋白基因的表達［32］。對KLF3在紅系組織中目的基因芯片研究發(fā)現(xiàn)了KLF8。與KLF3類似，KLF8也是一個轉(zhuǎn)錄抑制因子，通過招募輔助抑制物CtBP以沉默其目的基因表達。染色質(zhì)核酸免疫沉淀和表達分析揭示，在野生型紅系細胞中，KLF3結(jié)合KLF8啟動子，結(jié)合后的KLF8啟動子仍保持沉默狀態(tài)。KLF1驅(qū)動KLF3和KLF8的表達，然而KLF3抑制KLF8轉(zhuǎn)錄。KLF3缺乏時，KLF1能與KLF8位點結(jié)合，使KLF8基因高表達。研究還發(fā)現(xiàn)，KLF2、3、5和6在急性粒細胞白血病(Acutemyeloid leukemia，AML)中明顯低表達。在給急性粒細胞白血病病人口服全反式維甲酸(All-transretinoic acid，ATRA)后，上述 KLFs水平明顯增加［33］。由此可見，KLFs在紅系組織中存在網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，但其生物學(xué)功能尚不清楚。

4．4 KLF3與肌肉基因調(diào)節(jié) Charis等［34］定量分析發(fā)現(xiàn)，KLF3是肌酸激酶(Muscle creatine kinase，MCK)啟動子識別MPEX序列原件的幾種候選因子之一，首次證明KLF3在肌肉基因調(diào)節(jié)中的作用，并揭示了轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的可能機制，即通過血清反應(yīng)因子(Serum response factor，SRF)募集KLF3結(jié)合位點。該研究表明，在骨骼肌細胞分化期間KLF3表達增加，而且在MCK啟動子中存在大量KLF3，后者能在體內(nèi)、外結(jié)合MCK啟動子，也能轉(zhuǎn)錄激活該啟動子。但KLF3在一定條件下，上述激活依賴重要的SRF對MCK啟動子的招募，該招募依賴于KLF3和SRF中特異區(qū)的相互作用。另有研究指出，KLF3也能結(jié)合體內(nèi)大量的額外肌肉-特異啟動子，KLF3鋅指結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄抑制區(qū)域。MADS盒以及SRF轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域在調(diào)節(jié)肌肉基因表達中具有協(xié)同作用。對心肌細胞的相關(guān)研究已證實，在刺激應(yīng)答導(dǎo)致的細胞肥大和凋亡中，KLF3表達發(fā)生改變，推測KLF3還可對心肌細胞的發(fā)育起作用［35］。但KLF3對于肌肉基因調(diào)節(jié)的相關(guān)機制尚不清楚，需要更深入的探索研究。

5 結(jié)語

KLF3調(diào)節(jié)多種生物學(xué)功能，包括細胞增殖、分化、發(fā)育、凋亡以及外部的應(yīng)激反應(yīng)，使其成為了眾多疾病的關(guān)鍵因子之一。KLF3可阻礙細胞生長，并通過KRAS基因(K-ras，p21)抑制轉(zhuǎn)錄。隨著研究的不斷深入，KLF3的更多功能將被發(fā)現(xiàn)。基因剔除小鼠模型為研究KLF3提供有力條件。但是，對KLF3在機體各種生理活動中發(fā)揮作用的機制仍不明確，它們的結(jié)合位點、輔助因子、調(diào)控機制以及KLF3和其他轉(zhuǎn)錄因子之間的相互關(guān)系成為當前研究的熱點。相信隨著基因組學(xué)、生物信息學(xué)和實驗技術(shù)的進一步發(fā)展，上述問題都將被逐一解析，使得我們對KLF3參與各種生理活動的精細機制將有更為全面和深入的認識。

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