歐汝威郭曉燕綜述 商慧芳審校

·綜 述·

尼古丁治療帕金森病的研究進(jìn)展☆

歐汝威*郭曉燕*綜述 商慧芳*審校

帕金森病尼古丁吸煙煙堿型乙酰膽堿受體

帕金森?。≒arkinson disease,PD）是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常等為主要表現(xiàn)。目前針對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀應(yīng)用的左旋多巴制劑等替代治療僅能緩解癥狀，不能阻止病情進(jìn)展。因此，探索治療的新途徑成為目前PD研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，除了黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路以外，其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（如煙堿膽堿能系統(tǒng)）也可能與PD的發(fā)病有關(guān)。尼古丁能激動(dòng)煙堿型乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，nAChRs），保護(hù)受損的黑質(zhì)紋狀體，提示尼古丁可能作為一種新型藥物推動(dòng)PD治療的研究進(jìn)展。本文就尼古丁及nAChRs激動(dòng)劑在PD中的作用及具體作用機(jī)制做一綜述。

1 吸煙

早在1959年就有研究發(fā)現(xiàn)PD患者吸煙的比例高于非PD患者[1]，而真正第一次報(bào)導(dǎo)吸煙是PD的保護(hù)因素則是1968年的一篇回顧性研究[2]。50余年來，已經(jīng)有50余篇流行病學(xué)研究證實(shí)了吸煙與PD之間存在負(fù)相關(guān)[3]。雙生子研究也發(fā)現(xiàn)，吸煙者較其不吸煙的兄弟姐妺患PD的風(fēng)險(xiǎn)低[4]。不僅主動(dòng)吸煙者，被動(dòng)吸煙者患PD的風(fēng)險(xiǎn)也較不吸煙者低[5]；每日吸煙量越大，患PD的風(fēng)險(xiǎn)就越低[6]。但是，也有一些研究者不支持以上結(jié)論，認(rèn)為吸煙者較不吸煙者更容易患其他嚴(yán)重疾病，導(dǎo)致吸煙者死亡率較不吸煙者高，可能在未發(fā)現(xiàn)PD時(shí)就已死亡；其次，大多數(shù)支持吸煙為PD保護(hù)性因素的研究為回顧性研究，而PD呈隱襲起病，研究結(jié)果易受回憶性偏倚及各種混雜因素的影響[7]。

為進(jìn)一步明確吸煙與PD之間的關(guān)系，Kiyohara C等[8]納入了54項(xiàng)流行病學(xué)研究進(jìn)行了meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，目前吸煙者患PD的危險(xiǎn)性較不吸煙者低63%，而以前吸煙者（現(xiàn)已戒煙）較不吸煙者低41%。該研究結(jié)果顯示吸煙是PD的保護(hù)因素，同時(shí)也表明目前吸煙比以前吸煙對(duì)PD的保護(hù)作用更顯著。

2 尼古丁對(duì)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，尼古丁對(duì)黑質(zhì)中受損的多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)作用。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，研究者應(yīng)用6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)損傷大鼠黑質(zhì)紋狀體建立PD模型，從而使大鼠紋狀體內(nèi)多巴胺濃度降低，再對(duì)多巴胺濃度降低50%和99%以上的兩組大鼠分別以皮下注射和口服尼古丁兩種方式給藥干預(yù)，發(fā)現(xiàn)對(duì)多巴胺濃度降低50%的大鼠，僅皮下注射尼古丁能顯著阻止大鼠紋狀體中多巴胺的減少，而口服尼古丁并不能阻止多巴胺的減少，也不能增加多巴胺的轉(zhuǎn)運(yùn)；對(duì)多巴胺濃度降低99%以上的大鼠，皮下注射和口服尼古丁兩種給藥方式治療均不能顯著阻止紋狀體中多巴胺的減少。以上研究結(jié)果表明，尼古丁對(duì)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元可能具有保護(hù)作用，但取決于黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元受損的程度和給藥方式[9]。在猴實(shí)驗(yàn)中，研究者在實(shí)驗(yàn)組猴飲用水中加入尼古丁讓其連續(xù)服用6個(gè)月后，再應(yīng)用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)猴黑質(zhì)紋狀體損傷建立PD模型，而對(duì)照組猴服用安慰劑6個(gè)月建立PD模型。實(shí)驗(yàn)組繼續(xù)給予尼古丁，而對(duì)照組則繼續(xù)給予安慰劑。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組猴紋狀體內(nèi)酪氨酸羥化酶、多巴胺、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、突觸囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體以及煙堿受體濃度較對(duì)照組明顯升高，表明尼古丁對(duì)黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元可能具有保護(hù)作用[10]。同時(shí)，這也解釋了尼古丁與PD之間存在負(fù)相關(guān)的原因。

3 尼古丁能改善左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥

尼古丁能改善左旋多巴治療PD動(dòng)物模型產(chǎn)生的異動(dòng)癥。如在猴PD模型飲用水中加入尼古丁連續(xù)服用8周以上，左旋多巴導(dǎo)致的異動(dòng)癥減少約50%[11]；在大鼠PD模型中，多種尼古丁給藥方式（飲用水中添加、微泵輸注、靜脈注射等）都能使左旋多巴導(dǎo)致的異動(dòng)癥減少50%以上[12]。此外，大鼠異動(dòng)癥實(shí)驗(yàn)表明，選擇性的α4β2和α6β2 nAChRs激動(dòng)劑也可能改善PD動(dòng)物模型的異動(dòng)癥[13]。但尼古丁能否改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀仍然存在分歧。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，尼古丁不能改善PD動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)癥狀。研究者給6-OHDA大鼠模型飲用含有尼古丁的水?dāng)?shù)周后，再給予左旋多巴，發(fā)現(xiàn)服用左旋多巴前后，大鼠前肢功能沒有明顯改善，提示尼古丁不能改善大鼠運(yùn)動(dòng)癥狀[12]。盡管一些個(gè)案研究發(fā)現(xiàn)尼古丁治療能改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，但大樣本的系統(tǒng)研究結(jié)果卻不盡相同。如7個(gè)開放性試驗(yàn)中6個(gè)試驗(yàn)結(jié)果支持尼古丁能改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，而4個(gè)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中卻僅有1個(gè)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼古丁治療后PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀得到改善[14]。造成試驗(yàn)結(jié)果不一致的原因可能是由于各試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，如各個(gè)臨床試驗(yàn)納入的PD病例的臨床階段不同以及尼古丁的給藥方式（貼劑給藥、靜脈給藥、口香糖嚼服等）、劑量以及治療周期（從短期到29周不等）不同等。

4 尼古丁對(duì)PD作用的機(jī)制

4.1 尼古丁對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)機(jī)制尼古丁對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用可能是通過激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體中nAChRs途徑實(shí)現(xiàn)的：①與α7nAChRs結(jié)合，激發(fā)T型Ca2+電壓門控通道激活使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，激活細(xì)胞內(nèi)鈣離子效應(yīng)蛋白-鈣調(diào)蛋白和磷脂酰肌醇，從而激活細(xì)胞的存活途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[15]。②增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，間斷給予成熟大鼠大劑量的尼古丁能激活nAChRs，使體內(nèi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2水平上調(diào)，促進(jìn)神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖和提高神經(jīng)元存活進(jìn)而起到神經(jīng)保護(hù)作用[16]。③抑制α-突觸核蛋白形成。細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)尼古丁能穩(wěn)定α-突觸核蛋白的可溶性寡聚形式，阻止PD的主要病理標(biāo)志α-突觸核蛋白異常聚集[17]。此外，尼古丁能通過激活nAChRs減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和未折疊蛋白反應(yīng)[18]、增加甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白表達(dá)[19]等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

不僅如此，尼古丁還可通過非nAChRs途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的尼古丁可作為一種抗氧化劑，抑制線粒體復(fù)合物1活性，從而減少氧自由基的形成，抑制氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害[20]。尼古丁也可通過抑制神經(jīng)細(xì)胞中N-甲基-4-苯基吡啶和鈣離子誘導(dǎo)的線粒體腫脹及細(xì)胞色素C的釋放，維持線粒體的氧化還原狀態(tài)等發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用[21]。

4.2 尼古丁改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀的機(jī)制尼古丁對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀的改善可能是通過激動(dòng)突觸前多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞膜的nAChRs實(shí)現(xiàn)的，nAChRs激動(dòng)后不僅能直接促進(jìn)多巴胺釋放，而且能繼發(fā)T型Ca2+電壓門控通道激活使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞膜去極化，促進(jìn)一些神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸、谷氨酸、五羥色胺、去甲腎上腺素等的釋放并調(diào)節(jié)它們的活性，改善PD的運(yùn)動(dòng)癥狀[22]。內(nèi)源性的乙酰膽堿也能與紋狀體中多巴胺能神經(jīng)元終末的nAChRs結(jié)合，但易受乙酰膽堿酯酶的降解，故刺激多巴胺釋放的作用微弱；而尼古丁不受乙酰膽堿酯酶降解，因而能較好的發(fā)揮刺激多巴胺釋放的作用。目前對(duì)尼古丁和選擇性nAChRs激動(dòng)劑減少左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥的具體作用機(jī)制尚未明確，突觸前多巴胺終末的α4β2和α6β2nAChRs以及脫敏效應(yīng)在減少左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙中可能發(fā)揮了重要作用[23-24]。

5 尼古丁可能產(chǎn)生不良反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)低濃度的尼古丁能通過激動(dòng)nAChRs調(diào)控海馬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能，而海馬是大腦中參與介導(dǎo)成癮和毒癮復(fù)發(fā)的區(qū)域，表明尼古丁具有成癮性[25]。此外，尼古丁能與細(xì)胞膜表面的α7nAChRs結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，從而增加癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[26]；也能與血管壁上的α 7nAChRs結(jié)合，通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[27]。不僅如此，尼古丁還可能與外周及自主神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的nAChRs結(jié)合，產(chǎn)生相關(guān)癥狀。因此，運(yùn)用尼古丁治療PD時(shí)可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，開發(fā)新型中樞選擇性nAChRs激動(dòng)劑或有裨益。

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為吸煙是心肺疾病等的危險(xiǎn)因素，不提倡吸煙。但是對(duì)尼古丁我們不應(yīng)該一味的否定，對(duì)其作用應(yīng)得到客觀認(rèn)識(shí)，取其精華，去其糟粕。目前的研究表明，吸煙是PD的保護(hù)因素，而尼古丁對(duì)受損的多巴胺能神經(jīng)元具有保護(hù)功能，尼古丁以及選擇性的nAChRs激動(dòng)劑可能緩解左旋多巴誘導(dǎo)產(chǎn)生的異動(dòng)癥，提示尼古丁可以作為一種新型藥物運(yùn)用于PD治療。但目前對(duì)尼古丁是否能緩解PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀仍存在分歧，需進(jìn)一步探討其具體作用機(jī)制和進(jìn)行大樣本的前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)以明確其對(duì)PD的治療作用。

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R742.5(

2013-01-29）

A（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.11.018

☆ 本課題由國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：30973149)和四川省科技廳支撐計(jì)劃(編號(hào)：2010SZ0069)資助

*四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（成都 610041）

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