易湛苗，董淑杰，翟所迪，劉 芳（北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191）

左卡尼?。↙-carnitine）化學(xué)名L-3-羥-4-三甲氨基丁酸，是哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的天然物質(zhì)，對(duì)細(xì)胞中能量的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)起重要作用，能夠促進(jìn)脂肪代謝。即使在病理狀態(tài)下，左卡尼汀及其衍生物也能夠改善機(jī)體代謝功能[1]。近年來(lái)，隨著左卡尼汀的藥理作用研究的深入，其臨床應(yīng)用也愈發(fā)廣泛，目前左卡尼汀及其衍生物在臨床上主要用于精神疾病、透析相關(guān)疾病、心血管疾病、兒科疾病和男科疾病等的治療[2]。左卡尼汀最主要的衍生物是乙酰左卡尼?。╝cetyl-L-carnitine, ALC）和丙酰左卡尼?。╬ropionyl-L-carnitine, PLC），兩者對(duì)脂類和碳水化合物的代謝起到了重要的作用。與左卡尼汀相比，乙酰左卡尼汀能夠更好的通過(guò)血腦屏障，促進(jìn)能量產(chǎn)生，在阿爾茲海默病[3]、癡呆[4]、神經(jīng)中毒[5]等方面顯現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。丙酰左卡尼汀被水解為乙酰左卡尼汀和左卡尼汀前，就能直接被細(xì)胞利用，在為缺血組織提供能量方面顯現(xiàn)出良好的應(yīng)用價(jià)值[6]。目前，關(guān)于左卡尼汀及其衍生物臨床應(yīng)用的研究數(shù)量較多，但研究質(zhì)量參差不齊，我們通過(guò)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)搜集其相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以期為明確左卡尼汀及其衍生物臨床應(yīng)用的有效性提供參考。

1 檢索策略

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入左卡尼汀及其衍生物臨床應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非人體試驗(yàn)；②若已有關(guān)于其臨床應(yīng)用高質(zhì)量的研究，則排除低質(zhì)量的研究。

1.2 檢索流程

根據(jù)Micromedex中收錄的左卡尼汀的臨床應(yīng)用[7]，結(jié)合左卡尼汀的相關(guān)綜述，總結(jié)其在臨床應(yīng)用中使用頻率較高的若干適應(yīng)證。通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed（1948 - 2012.12）、Embase（1966 - 2012.12）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1978 - 2012.12）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1979 - 2012.12），采用適應(yīng)證與藥物相結(jié)合的檢索式（如“Alzheimer's disease”+“l(fā)evocarnitine”），檢索詞如下：levocarnitine、Alzheimer's disease、disorder of muscle、diabetic neuropathy、hepatic encephalopathy、dialysis-related、renal anemia、myocardial infarction、ADHD、apnea、claudication、infertility、ulcerative colitis。手工檢索相關(guān)綜述中的參考文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)庫(kù)中未收錄的文獻(xiàn)等。

1.3 證據(jù)級(jí)別和推薦程度的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2009年牛津證據(jù)分級(jí)與推薦意見強(qiáng)度（治療部分）[7]，對(duì)初篩的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，按證據(jù)質(zhì)量從高到低排序，納入已有的最高質(zhì)量的研究。并結(jié)合Micromedex臨床暨循證醫(yī)藥學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（Healthcare Series，HCS）中DRUGDEX System的證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)[7]評(píng)價(jià)證據(jù)強(qiáng)度和推薦強(qiáng)度。

1.4 納入文獻(xiàn)的總體情況

最初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1381篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)以及通過(guò)閱讀文章題目和摘要對(duì)檢索出的文章進(jìn)行篩選，最終共納入17篇文獻(xiàn)。

2 臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

2.1 神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病

2.1.1 阿爾茲海默?。ㄗC據(jù)強(qiáng)度B，推薦強(qiáng)度Ⅱb）

Montgomery等[8]的研究納入了21項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的持續(xù)3個(gè)月及以上的平行試驗(yàn)，共1204例輕度阿爾茲海默病患者。主要測(cè)量指標(biāo)為所有臨床測(cè)試指標(biāo)的整合效果量（effect size, ES）、臨床醫(yī)生對(duì)有效性判斷的效果量[用臨床療效總評(píng)變化，即Clinical Global Impression of Change（CGI-CH）表示]。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，乙酰左卡尼汀的所有臨床測(cè)試指標(biāo)的整合效果量[ESallscales= 0.201，95%CI 0.107 -0.295]和CGI-CH[ESCGI-CH= 0.32，95%CI 0.18 - 0.47]具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

Hudson等[9]的研究納入了16項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，乙酰左卡尼汀在第24周時(shí)治療效果（臨床療效總評(píng)和精神狀態(tài)簡(jiǎn)易速檢表）明確，但在治療52周時(shí)無(wú)有力的證據(jù)支持。

2.1.2 肌肉疾?。ㄗC據(jù)強(qiáng)度B，推薦強(qiáng)度Ⅱb） 一項(xiàng)小樣本隨機(jī)雙盲多中心安慰劑對(duì)照研究[10]共納入120例患者，以總肌痛評(píng)分（total myalgic score，TMS）和陽(yáng)性壓痛點(diǎn)（痛閾＜ 4 kg·cm-2）的數(shù)目為主要終點(diǎn)指標(biāo)。在第6周時(shí)，與安慰劑組相比，左卡尼汀組的TMS值下降；在第10周時(shí)，左卡尼汀組TMS值仍下降，但安慰劑組幾乎不變，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同樣，在第10周時(shí)，兩組壓痛點(diǎn)的平均數(shù)目差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

2.1.3 糖尿病性神經(jīng)?。ㄗC據(jù)強(qiáng)度B，推薦強(qiáng)度Ⅱb）

一項(xiàng)薈萃研究[11]納入了兩項(xiàng)持續(xù)52周的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)共1257名患者，療效終點(diǎn)是腓腸神經(jīng)形態(tài)計(jì)量學(xué)、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、振動(dòng)覺閾值、臨床癥狀得分和對(duì)疼痛的直觀模擬標(biāo)度尺。結(jié)果表明，乙酰左卡尼汀組的腓腸神經(jīng)纖維和再生神經(jīng)纖維束的數(shù)目有顯著提升（P= 0.049和P= 0.033），振動(dòng)覺有所改善（P= 0.007），但神經(jīng)傳導(dǎo)速度沒有改善。

2.1.4 肝性腦?。ㄗC據(jù)強(qiáng)度B，推薦強(qiáng)度Ⅱb） Malaguarnera等[12]的一項(xiàng)研究共納入155名肝性腦病患者，隨機(jī)分為左卡尼汀組和安慰劑組，評(píng)價(jià)左卡尼汀對(duì)肝性腦病患者的心理狀態(tài)和血氨的影響。試驗(yàn)90 d后，左卡尼汀組患者的空腹血清NH4+水平顯著下降（P＜ 0.05）。Malaguarnera等[13]的另一項(xiàng)研究納入121例肝性腦病患者，根據(jù)肝性腦病的分級(jí)分成肝性腦病1級(jí)（n= 61）和肝性腦病2級(jí)（n= 60），隨機(jī)將121名患者分為左卡尼汀組（31名肝性腦病1級(jí)的患者與30名肝性腦病2級(jí)的患者）和安慰劑組（30名肝性腦病1級(jí)的患者與30名肝性腦病2級(jí)的患者）。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，左卡尼汀組中肝性腦病1級(jí)患者在精神疲勞得分、疲勞程度等級(jí)、7天精神活動(dòng)回顧問(wèn)卷得分、SPPB評(píng)分上表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)（P＜ 0.05）；左卡尼汀組中肝性腦病2級(jí)患者在疲勞程度分級(jí)、6分鐘行走測(cè)試中表現(xiàn)出更加明顯的優(yōu)勢(shì)（P＜ 0.05）。

2.2 透析相關(guān)疾病

2.2.1 透析相關(guān)低血壓和肌肉痙攣（證據(jù)強(qiáng)度B，推薦強(qiáng)度Ⅲ） 一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[14]共納入7項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的持續(xù)2個(gè)月及以上的研究中的193例患者。結(jié)果顯示，左卡尼汀與安慰劑對(duì)透析相關(guān)低血壓和肌肉痙攣的治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（[OR = 0.30，95%CI = 0.09 - 1.00，P= 0.05]和[OR = 0.28，95%CI =0.04 - 2.23，P= 0.2]）。

2.2.2 透析相關(guān)腎性貧血（證據(jù)強(qiáng)度B，推薦強(qiáng)度Ⅱb） 一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[15]共納入18項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的482例患者，評(píng)價(jià)左卡尼汀在透析維持中的療效。結(jié)果顯示，在使用促紅細(xì)胞生成素（EPO）之前，左卡尼汀可以提高患者的血紅蛋白水平（P＜ 0.01）；當(dāng)患者常規(guī)使用EPO之后，左卡尼汀可以降低EPO的使用劑量，提高患者對(duì)EPO的耐受性（P＜ 0.01）。

2.3 心肌梗死（證據(jù)強(qiáng)度B，推薦強(qiáng)度Ⅲ）

Tarantini等[16]的隨機(jī)雙盲多中心安慰劑對(duì)照研究納入2330例患者，隨機(jī)分為左卡尼汀組（n= 1168）和安慰劑對(duì)照組（n= 1162），主要的終點(diǎn)指標(biāo)為6個(gè)月時(shí)并發(fā)的死亡和心衰發(fā)生率。結(jié)果顯示，左卡尼汀組和安慰劑組在6個(gè)月時(shí)并發(fā)的死亡和心衰發(fā)生率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.27）；在次要終點(diǎn)指標(biāo)，即治療第5天患者死亡率方面，左卡尼汀組低于安慰劑組（P= 0.041），但在隨后的7 ～ 180 d的觀察中，兩組的死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

2.4 兒科疾病

2.4.1 注意缺陷障礙（證據(jù)強(qiáng)度B，推薦強(qiáng)度Ⅲ） 一項(xiàng)隨機(jī)多中心安慰劑對(duì)照隊(duì)列研究[17]納入112名注意缺陷-多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）的兒童，隨機(jī)分為乙酰左卡尼汀組和安慰劑組，用2001版Conners父母教師問(wèn)卷（Conners'parent and teacher scales）來(lái)測(cè)量基線、8周、12周和16周時(shí)的表現(xiàn)。結(jié)果顯示，9個(gè)精神疾病診斷準(zhǔn)則（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-IV）教師評(píng)價(jià)注意缺陷癥狀無(wú)顯著差異。然而，ADHD的亞型間有顯著差異（P= 0.02），注意缺陷型比綜合型患者癥狀緩解更明顯。

2.4.2 早產(chǎn)兒呼吸暫停（證據(jù)強(qiáng)度B，推薦強(qiáng)度Ⅲ）一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[18]納入隨機(jī)及半隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果表明：沒有充分的證據(jù)支持左卡尼汀在早產(chǎn)兒呼吸暫停上的應(yīng)用。

2.5 男性不孕癥（證據(jù)強(qiáng)度B，推薦強(qiáng)度Ⅱa）

一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[19]共納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的862例患者，以臨床妊娠率為主要終點(diǎn)指標(biāo)。結(jié)果表明，與合用兩者治療相比，單用左卡尼汀或乙酰左卡尼汀在妊娠率和精子參數(shù)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）。與安慰劑相比，卡尼汀類藥物可顯著提高臨床妊娠率[OR = 4.10，95%CI（2.08，8.08），P＜ 0.000 1]、總活力精子比例[WMD = 7.43，95%CI（1.72，13.14），P= 0.04]以及前運(yùn)動(dòng)精子比例[WMD = 11.83，95%CI（0.49，23.16），P= 0.04]。

2.6 潰瘍性結(jié)腸炎（證據(jù)強(qiáng)度B，推薦強(qiáng)度Ⅱb）

一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照平行組試驗(yàn)[20]共納入121名輕到中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，隨機(jī)分為丙酰左卡尼汀組（n= 79）和安慰劑組（n= 40），以臨床/內(nèi)窺鏡響應(yīng)作為主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，丙酰左卡尼汀組患者有臨床/內(nèi)窺鏡響應(yīng)的概率更大（P= 0.02）。

3 討論

在證據(jù)強(qiáng)度方面，在阿爾茲海默病、糖尿病性神經(jīng)病、透析相關(guān)低血壓和肌肉痙攣、透析相關(guān)腎性貧血、早產(chǎn)兒呼吸暫停、男性不孕癥的治療方面證據(jù)類型均為系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但是因?yàn)榉峭|(zhì)RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，證據(jù)強(qiáng)度為B級(jí)；其余疾病證據(jù)類型為RCT或小樣本RCT，仍需要進(jìn)一步的研究以確證療效。

在推薦強(qiáng)度方面，目前的證據(jù)顯示左卡尼汀及其衍生物在低血壓和肌肉痙攣、心肌梗死、注意缺陷障礙以及早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療中顯示無(wú)效，故推薦強(qiáng)度為Ⅲ級(jí)，即“不推薦；現(xiàn)有的研究或治療顯示沒有療效，并應(yīng)避免”。而在阿爾茲海默病、肌肉疾病、糖尿病性神經(jīng)病、肝性腦病、透析相關(guān)腎性貧血、潰瘍性結(jié)腸炎的治療方面，推薦強(qiáng)度為Ⅱb級(jí)，即“某些情況下推薦；現(xiàn)有的研究或治療顯示可能是有益的，適用于一些情況，但不是大多數(shù)情況”，仍需要進(jìn)一步研究以證實(shí)其療效及安全性。在男性不孕癥的治療方面，推薦強(qiáng)度為Ⅱa級(jí)，即“大多數(shù)情況下推薦；現(xiàn)有的研究或治療一般認(rèn)為是有用的，在絕大多數(shù)情況下適用”，故在大多數(shù)不孕癥患者中可以推薦使用。

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