鄧海英* 賴為國

（欽州市第二人民醫(yī)院藥劑科，廣西 欽州 535099）

心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制研究進(jìn)展

鄧海英* 賴為國

（欽州市第二人民醫(yī)院藥劑科，廣西 欽州 535099）

冠心病嚴(yán)重危害人類的生命健康，主要臨床表現(xiàn)為心絞痛或心肌梗死。心肌缺血后再獲取血液供應(yīng)，常會出現(xiàn)心律失常、梗死面積擴(kuò)大、心功能低下等心肌細(xì)胞損傷現(xiàn)象，即心肌缺血再灌注損傷（MIRI）。國內(nèi)外研究表明MIRI發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為與再灌注后機(jī)體氧自由基攻擊，炎癥反應(yīng)浸潤，Ca2+超載，能量代謝障礙、細(xì)胞凋亡進(jìn)程等有關(guān)?，F(xiàn)對MIRI的機(jī)制及治療的研究進(jìn)展綜述如下。本文通過歸納并總結(jié)有關(guān)MIRI研究進(jìn)展的國內(nèi)外文獻(xiàn)，對MIRI的機(jī)制做出綜述。

心肌缺血再灌注；損傷；機(jī)制

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemic reperfusion injury，MIRI）指心肌缺血恢復(fù)血流供應(yīng)后，造成代謝功能障礙及結(jié)構(gòu)損傷加重的現(xiàn)象[1]。MIRI是臨床上常見的疾病，其病理過程與冠狀動脈血管形成術(shù)，冠狀動脈重建術(shù)，心臟移植等術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān)[2]。MIRI涉及的機(jī)制復(fù)雜，尚有待更深入的研究闡述。近年來，由于電生理學(xué)、基因組學(xué)和蛋白組學(xué)等技術(shù)的應(yīng)用，對MIRI機(jī)制的研究也獲得了一定的進(jìn)步，其主要機(jī)制概述如下：

1 氧自由基與MIRI

自由基（free radical），又稱游離基，指在外層電子軌道上具有不配對的單個電子、原子、原子團(tuán)或分子的總稱[3]。由機(jī)體內(nèi)氧誘發(fā)化學(xué)性質(zhì)活潑的自由基稱為氧自由基，包括羥自由基和超氧陰離子。生理狀態(tài)下自由基存在較少，在細(xì)胞缺血時，其氧自由基清除能力下降[4]。當(dāng)組織恢復(fù)血液供應(yīng)時，觸發(fā)氧自由基“爆增”并累積，攻擊自身和周圍細(xì)胞，造成損傷[5]。自由基損傷細(xì)胞膜，致其結(jié)構(gòu)破壞造成心肌酶溢漏；自由基氧化破壞機(jī)體蛋白，改變蛋白酶表面結(jié)構(gòu)使功能受損；自由基誘導(dǎo)遺傳物質(zhì)DNA、RNA斷鍵或破損，影響核酸正常功能[6]。自由基可導(dǎo)致心律失常，心肌損傷，細(xì)胞凋亡等事件[7]。

2 炎癥反應(yīng)與MIRI

MIRI發(fā)生時心臟組織內(nèi)皮結(jié)構(gòu)受損觸發(fā)功能障礙，而中性粒細(xì)胞趨集、黏附血管內(nèi)皮是炎癥“級聯(lián)”反應(yīng)的誘發(fā)階段[8]。激活的中性粒細(xì)胞合成釋放腫瘤壞死因子、IL-1、IL-6 等炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞共同攻擊心肌組織[9]。此外，白細(xì)胞浸潤在MIRI中涉及的主要機(jī)制為，MIRI使細(xì)胞膜受損和膜磷脂降解，具有很強(qiáng)趨化作用的白三烯等代謝產(chǎn)物增多，使更多白細(xì)胞循環(huán)浸潤，對心肌細(xì)胞造成多次損傷。MIRI時，心肌缺血細(xì)胞生成大量的促炎介質(zhì)如補(bǔ)體C5a、LPS、IL-8等，激活并誘導(dǎo)心肌細(xì)胞多種黏附如ICAM-1，ICAM-2等分子表達(dá)[10]。膜表面的黏附分子作為受體和配體介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞的黏附，并為炎性浸潤提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

3 鈣超載與MIRI

由于細(xì)胞內(nèi)鈣濃度顯著升高并造成心臟功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載（Ca2+超載）[11]。生理條件下，鈣濃度穩(wěn)態(tài)維持著正常心功能。當(dāng)心肌缺血時，鈉泵功能障礙，Na+與Ca2+的交換紊亂，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+大量積累，觸發(fā)線粒體功能障礙、鈣泵障礙等[12]。Ca2+超載與細(xì)胞損傷有相關(guān)性。其可引起：①減少線粒體ATP生成。②激活鈣依賴性降解酶，損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)。③誘導(dǎo)自由基生成，損害心肌細(xì)胞。④促使 Ca2+與CaM結(jié)合，影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。⑤引起心律失常。

4 能量代謝障與MIRI

MIRI發(fā)生時，心肌細(xì)胞依賴無氧代謝途徑供能，但其生成ATP的能力有限。而ATP的明顯不足會觸發(fā)一系列代謝的異常和紊亂：①依賴性ATP的細(xì)胞膜泵活性下降，膜電位改變。②Ca2+內(nèi)流增加，激活膜磷酶導(dǎo)致缺血性肌攣縮，并產(chǎn)生氧自由基進(jìn)一步損害細(xì)胞。③酸中毒，破壞細(xì)胞的生存環(huán)境。④嚴(yán)重阻礙ATP的生成[13]。研究表明，能量代謝障礙可造成有關(guān)基因及蛋白表達(dá)的異常，同時細(xì)胞內(nèi)的ATP含量是觸發(fā)細(xì)胞凋亡促進(jìn)因素之一。

5 細(xì)胞凋亡與MIRI

細(xì)胞凋亡，又稱程序性細(xì)胞死亡，指由促凋亡因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)死亡程序而發(fā)生的細(xì)胞死亡過程[14]。細(xì)胞凋亡調(diào)控著機(jī)體中細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，并摒除體內(nèi)有害的細(xì)胞、無功能的細(xì)胞、突變的細(xì)胞以及受損的細(xì)胞。而過度活躍的細(xì)胞凋亡進(jìn)程會加重MIRI病情。MIRI中的細(xì)胞凋亡的機(jī)制涉及的凋亡途徑多種途徑，以多方式、多水平的交叉聯(lián)系，構(gòu)成復(fù)雜的信號通路網(wǎng)絡(luò)。線粒體途徑、細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、JAK-STAT途徑、LOX-1通路、MAPKs通路等均可介導(dǎo)心肌MIRI發(fā)生發(fā)展，造成的心肌細(xì)胞凋亡。提示抗凋亡作用或特異性對抗有關(guān)信號通路是治療MIRI的有效措施之一。

6 小 結(jié)

綜上所述，心肌缺血再灌注損傷（MIRI）的發(fā)生機(jī)制涉及多因素的復(fù)雜過程，需要廣大科研攻關(guān)者更全面、更深入的科學(xué)研究，積極尋求更有效的防治措施，為MIRI造福。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，在基因調(diào)控、細(xì)胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等角度的深層次研究也在逐步開展，期待對MIRI機(jī)制研究取得重要的突破。

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*通訊作者：E-mail： denghaiying2012@163．com