周靜 黃鑫濤

以合理用藥為核心內(nèi)容的臨床藥學(xué)服務(wù)是醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展和實踐的重要組成部分，筆者于2012年在浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院完成了為期一年的心血管內(nèi)科專業(yè)臨床藥師培訓(xùn)，學(xué)習(xí)結(jié)束后，跟隨本院心血管二科臨床醫(yī)生，通過藥學(xué)查房、病例討論、案例分析等，進一步掌握專科藥物的藥效學(xué)、藥動學(xué)、適應(yīng)證、禁忌證及相互作用等，充分發(fā)揮藥學(xué)特長，協(xié)助臨床醫(yī)生制定和調(diào)整藥物治療方案。在參與臨床治療的實踐過程中，也接受醫(yī)師的用藥咨詢，現(xiàn)就常見問題解析如下。

1 心力衰竭患者如何選擇口服降糖藥及血糖控制目標(biāo)值

臨床中常用的口服降糖藥為四大類，促胰島素分泌劑(包括磺脲類和非磺脲類)，雙胍類，α－糖苷酶抑制劑和胰島素增敏劑。其中磺脲類藥物和糖苷酶抑制劑用于心力衰竭患者的降糖治療作用明確。但二甲雙胍在心衰患者的降糖治療中能否選用，部分醫(yī)生比較迷茫，現(xiàn)分析如下。

二甲雙胍用于降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，為常用的一種口服降糖藥。該藥的作用機理尚未完全闡明，依據(jù)說明書，需要藥物治療的充血性心衰為其禁忌證之一。但隨著醫(yī)學(xué)研究的進展，F(xiàn)DA去除了心衰是二甲雙胍使用禁忌證的規(guī)定，且不斷有新的研究報道［1］，如發(fā)表在《心力衰竭雜志》的一項新研究稱，二甲雙胍可以安全的用于治療伴有晚期心衰的糖尿病患者；《糖尿病護理雜志》的一項研究表明［2］，二甲雙胍和磺胺類藥物相比，可降低心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率。藥品說明書確實具有一定的滯后性，但其不僅具有技術(shù)的嚴謹性，而且還具有法律效力，應(yīng)權(quán)衡治療的利益和風(fēng)險，若有可替代的其他藥物，仍不建議應(yīng)用。

對于胰島素增敏劑，又稱噻唑烷二酮類，代表藥物為羅格列酮和吡格列酮，可增加外周水腫，NYHAⅠ-Ⅱ級患者應(yīng)在嚴密監(jiān)測下使用，而NYHAⅢ-Ⅳ級心衰患者不建議使用這類降糖藥物［3］?！吨袊? 型糖尿病治療指南(2010 版)》［4］指出有心力衰竭(NYHAⅡ級以上)的患者應(yīng)禁用。所以該類降糖藥在心內(nèi)科使用受限。

新型降糖藥，DPP-4抑制劑(西格列汀)，在2型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。2009年9月29日獲得SFDA批準，使用經(jīng)驗有限，所以在患者的治療中臨床藥師也較少推薦應(yīng)用該藥。

在藥物的聯(lián)合應(yīng)用中，促胰島素分泌劑中磺脲類和非磺脲類不宜聯(lián)合應(yīng)用，因二者作用機制相似，聯(lián)合應(yīng)用可增加殘存胰島衰竭的危險。如患者腎功能異常，可換用非磺脲類促胰島素分泌劑-格列奈類，代表藥物為瑞格列奈和那格列奈。歐洲藥物評審委員會2001年認定瑞格列奈是當(dāng)時唯一可以在腎功能不全的2型糖尿病患者中安全使用的口服降糖藥物，但嚴重腎功能不全時仍應(yīng)禁用，那格列奈對于腎功能不全患者及輕、中度肝臟損傷患者無需調(diào)整劑量［5］。

對于血糖的控制目標(biāo)值，《中國2型糖尿病治療指南(2010版)》［4］僅提出兒童、老年人、有頻發(fā)低血糖傾向、預(yù)期壽命較短以及合并心血管疾病和嚴重的急、慢性疾病等患者的血糖控制目標(biāo)宜適當(dāng)放寬，并未明確提出控制的目標(biāo)值。依據(jù)《穩(wěn)定性冠心病患者血糖管理的中國專家共識(2009版)》［6］，對于高齡、糖尿病病史較長、心血管整體危險水平較高、具有嚴重低血糖事件史、預(yù)期壽命較短以及并存多種疾病的患者，建議血糖目標(biāo)值為空腹血糖＜7.8 mmol/L，負荷后2 h血糖＜11.1 mmo1/L。

2 他汀類調(diào)脂藥在臨床藥物治療中需關(guān)注的相互作用

他汀類藥物在心內(nèi)科應(yīng)用廣泛，本院臨床常用的他汀類藥物主要為辛伐他汀和阿托伐他汀，這兩種藥物與心內(nèi)科常規(guī)藥物治療中必須關(guān)注到的相互作用解析如下。

辛伐他汀的相互作用報道較多，而且辛伐他汀肌肉毒性相比其他他汀發(fā)生率偏高。PRIMO研究(2006年)結(jié)果顯示的觀察性研究，共入選了7924例未經(jīng)選擇的大劑量他汀治療患者(阿托伐他汀40～80 mg/d，氟伐他汀80 mg/d，普伐他汀40 mg/d或辛伐他汀40～80 mg/d)。他汀肌肉癥狀(MRSE)發(fā)生率為10.5%，大約40%出現(xiàn)于他汀治療1個月時。以普伐他汀作為對照組，辛伐他汀MRSE比值比最高為18.2%；阿托伐他汀次之，而氟伐他汀最低為 5.1%［7］。Kobayashi等用原型的胚胎橫紋肌肉瘤細胞系，比較了多種他汀類藥物的毒性，具水溶性的瑞舒伐他汀和普伐他汀的細胞毒性是非常弱的。多種他汀類藥物的毒性大小順序為：西立伐他?。拘练ニ∷幔痉ニ。景⑼蟹ニ。韭宸ニ∷幔酒シニ。救鹗娣ニ『推辗ニ。?］。由此可見，辛伐他汀肌肉毒性相比其他他汀發(fā)生率偏高，所以依據(jù)臨床研究，辛伐他汀與維拉帕米聯(lián)合用藥，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過20 mg；與地爾硫卓聯(lián)合使用，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過40 mg。

依據(jù)《2010年藥品不良反應(yīng)信息通報(第34期)》示，醫(yī)務(wù)人員在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的患者使用辛伐他汀的日劑量不能超過20 mg，當(dāng)日劑量超過20 mg時會增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險。此與胺碘酮抑制細胞色素P450 3A4酶有關(guān)，正是該酶促進辛伐他汀的代謝。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。

依據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全通信(2011－06－08)：新的劑量限制辛伐他汀減少肌肉損傷風(fēng)險，一文中提示辛伐他汀與氨氯地平或雷諾嗪聯(lián)用時，劑量不得超過20 mg。

阿托伐他汀和氯吡格雷的相互作用也值得探討，因為氯吡格雷的激活和阿托伐他汀的代謝均與CYP450 3A4相關(guān)。在人體內(nèi)，由于肝臟有豐富的CYP4503A4表達，臨床劑量的阿托伐他汀和氯吡格雷的血藥濃度遠沒有達到CYP450 3A4的飽和濃度，而且他們均不是CYP450的特異性強激動劑或抑制劑。另外，氯吡格雷可由多種CYP450同功酶系統(tǒng)所激活，而不僅局限于CYP4503A4。某些研究對氯吡格雷和阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用的臨床效益提出了質(zhì)疑，但屬于小樣本研究；同時，患者入選條件不夠嚴格，在實驗開始前沒有對其他可能影響CYP450途徑的藥物進行控制；此外，該研究僅采用一種間接方法評估血小板功能、不能全面了解血小板的功能［9］。

在他汀類藥物治療過程中，不得不關(guān)注肝毒性。雖然FDA于2012年發(fā)布服用他汀類藥物期間，不用常規(guī)監(jiān)測肝功能，但依據(jù)我國國情，目前在臨床治療過程中，依然要求患者常規(guī)監(jiān)測。

3 胺碘酮的溶媒選擇

依據(jù)藥品說明書，推薦胺碘酮的溶媒為5%葡萄糖溶液，如患者伴發(fā)有糖尿病，不適合葡萄糖溶液為溶媒時，可否換用其他溶液作為溶媒?

依據(jù)《胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南(2008版)》及藥品說明書，均要求胺碘酮應(yīng)該與5%GS配伍，這是因為胺碘酮為苯環(huán)上二碘取代。一般來說碘取代物不穩(wěn)定，容易發(fā)生自發(fā)脫碘降解變質(zhì)。偏酸的環(huán)境可抑制胺碘酮的降解；再者，由于NaCI溶液中的氯離子將隨著苯環(huán)上碘離子的離去而取代到苯環(huán)上去，生成苯環(huán)上氯取代產(chǎn)物而產(chǎn)生沉淀。故臨床使用胺碘酮注射液時應(yīng)使用5%葡萄糖配制，給藥時靜脈炎的發(fā)生率＜3%，藥物濃度應(yīng)保持在2 mg/ml以下，濃度太高時需經(jīng)中心靜脈給藥，減少靜脈炎的發(fā)生［10］。

《中華人民共和國藥典》示鹽酸胺碘酮注射液在0.9%氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉溶液中PH改變明顯，其含量有較大的改變，建議與5%葡萄糖注射液配伍使用。

有文獻報道，將150 mg胺碘酮注射液分別溶于250 ml的5%GS、10%果糖注射液和0.9%NS注射液，利用HPLC法測定24 h內(nèi)室溫時的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，胺碘酮注射液在24 h內(nèi)持續(xù)靜脈滴注時可配伍上述3種溶媒［11］。另有報道，將150 mg胺碘酮注射液分別溶于20 ml的5%GS、10%GS、GNS和0.9%NS注射液，利用紫外分光光度法測定8 h內(nèi)室溫時的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，胺碘酮注射液半小時內(nèi)，在0.9%NS中濃度下降3%，在8 h內(nèi)高濃度僅在5%GS中較為穩(wěn)定［12］。所以臨床應(yīng)用時，最好以5%葡萄糖為溶媒。

由此可見，只有臨床藥學(xué)工作與臨床有機地融為一體，及時解答臨床藥物治療中遇到的難點、疑點，才能被醫(yī)生真正接納，才能與醫(yī)療團隊一起共同參與到臨床用藥方案的制定。所以，臨床藥師必須打下扎實的理論基礎(chǔ)和積累一定的實踐經(jīng)驗，才能進一步推動臨床藥師工作在我國的開展，提高我國合理用藥水平。

［1］ DIGISH D．SHAH，MD，GREGG C．FONAROW，MD，AND TAMARA B．HORWICH，MD，MS．Metformin Therapy and Outcomes in Patients With Advanced Systolic Heart Failure and Diabetes．Journal of Cardiac Failure，2010，16(3)：200-206.

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［3］ 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會．慢性心力衰竭診斷治療指南．中華心血管病雜志，2007，35(12)：1076-1095.

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會．中國糖尿病雜志．中國2型糖尿病治療指南，2012，20(1)：S1-S36.

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［11］ 陳江飛，胡毅堅，苗彩云，等．鹽酸胺碘酮注射液與3種臨床常用輸液的配伍穩(wěn)定性．中國臨床藥學(xué)雜志．2009，18(3)：166-169.

［12］ 王思平，徐少英．鹽酸胺碘酮注射液與4種輸液的配伍穩(wěn)定性考察．中國藥師．2006，9(12)：1130-1131.