要跟東，石建平，趙夢(mèng)華

下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。ㄏ轮珓?dòng)脈疾病）系指下肢動(dòng)脈由于粥樣硬化病變引起管腔進(jìn)行性狹窄或閉塞所致的缺血性癥候群，主要臨床表現(xiàn)為間歇性跛行、急性肢體缺血，其首要致死原因?yàn)樾募」Ｋ溃∕I）和腦卒中[1]。因此，對(duì)下肢動(dòng)脈疾病患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行積極的抗栓治療，以預(yù)防血管事件和降低病死率[2]。本文將對(duì)下肢動(dòng)脈疾病的預(yù)防、間歇性跛行和急性肢體缺血的治療以及介入和外科手術(shù)時(shí)的抗栓治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 預(yù)防

1.1 一級(jí)預(yù)防 下肢動(dòng)脈疾病一級(jí)預(yù)防指的是在疾病發(fā)生之前為預(yù)防血管事件而采取的措施。每一個(gè)經(jīng)檢查有明確血管改變的但未表現(xiàn)為臨床疾病的70歲以上人群均應(yīng)作為一級(jí)預(yù)防的對(duì)象。

大部分無(wú)癥狀下肢動(dòng)脈疾病患者可通過(guò)踝-臂指數(shù)（ABI）篩查明確有無(wú)下肢血管病變。ABI是下肢與上肢收縮壓的比率，用于診斷下肢動(dòng)脈疾病和評(píng)估下肢動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重性[3]。對(duì)48000例健康男性和女性進(jìn)行的meta分析結(jié)果表明，在校正Framingham危險(xiǎn)評(píng)分后，基線ABI＜0.9的個(gè)體10年病死率、心血管病死率和主要冠狀動(dòng)脈事件明顯升高[4]。基于阿司匹林用于冠狀動(dòng)脈疾病一級(jí)預(yù)防的安全性證據(jù)，現(xiàn)已推薦將阿司匹林（75～100）mg/d用于無(wú)癥狀下肢動(dòng)脈疾病患者進(jìn)行一級(jí)預(yù)防[5]。

1.2 二級(jí)預(yù)防

1.2.1 阿司匹林 納入16項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)共17000例血管疾病患者進(jìn)行的meta分析結(jié)果表明，阿司匹林可明顯降低病死率、非致死性MI和非致死性卒中發(fā)生率，但也增加非致死性顱外出血事件，然而預(yù)防血管事件和總死亡的例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)與阿司匹林相關(guān)的出血事件例數(shù)[6]，因此可以作為血管疾病的二級(jí)預(yù)防用藥。

1.2.2 氯吡格雷 CAPRIE試驗(yàn)是迄今為止唯一一項(xiàng)直接比較氯吡格雷與阿司匹林用于心血管事件二級(jí)預(yù)防的研究。該研究共納入超過(guò)19000例近期發(fā)生過(guò)卒中或MI以及癥狀性下肢動(dòng)脈疾病的動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病患者，隨機(jī)給予氯吡格雷或阿司匹林治療，平均隨訪1.9年。結(jié)果表明氯吡格雷與阿司匹林相比有減少非致命性MI和非致命性顱外出血的趨勢(shì)，但對(duì)總病死率并無(wú)影響[7]。近期對(duì)有高危血管風(fēng)險(xiǎn)患者比較噻吩并吡啶衍生物（包括氯吡格雷和噻氯匹定）與阿司匹林療效的meta分析結(jié)果也與CAPRIE試驗(yàn)結(jié)果一致[8]。

1.2.3 雙聯(lián)抗血小板治療 CHARISMA試驗(yàn)是評(píng)估雙聯(lián)抗血小板治療（氯吡格雷+阿司匹林）與阿司匹林單藥治療血管疾病（或雖無(wú)血管疾病但有多重危險(xiǎn)因素）療效的大型隨機(jī)試驗(yàn)。該試驗(yàn)共納入了15603例患者，平均隨訪28個(gè)月，結(jié)果表明對(duì)于有癥狀的下肢動(dòng)脈疾病患者，雙聯(lián)抗血小板治療與阿司匹林單藥治療相比對(duì)總病死率或非致命性MI無(wú)明顯改善，但有降低非致命性卒中和增加非致命性顱外出血的趨勢(shì)[9]。

1.2.4 華法林 比較華法林+阿司匹林[保持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）為2.0～3.0]與阿司匹林單藥治療療效的meta分析結(jié)果表明，兩種方法的病死率、非致命性MI和非致命性卒中發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但華法林+阿司匹林組的主要出血發(fā)生率明顯要高于阿司匹林單藥組[10]。

因此，有癥狀下肢動(dòng)脈疾病患者的二級(jí)預(yù)防建議給予阿司匹林（75～100）mg/d或氯吡格雷75mg/d，不建議給予雙聯(lián)抗血小板治療，對(duì)已達(dá)到中等強(qiáng)度華法林治療目標(biāo)的下肢動(dòng)脈疾病患者則不建議加用抗血小板藥物[10]。

2 對(duì)有癥狀患者的藥物治療

2.1 間歇性跛行 一般情況下，間歇性跛行患者對(duì)戒煙和運(yùn)動(dòng)治療有較好的反應(yīng)。戒煙可明顯減輕下肢癥狀和下肢動(dòng)脈疾病的進(jìn)展，而運(yùn)動(dòng)治療可明確改善最大步行距離（MWD）。因此，應(yīng)在患者戒煙和運(yùn)動(dòng)治療后仍有癥狀時(shí)再考慮進(jìn)行藥物治療。

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，西洛他唑與安慰劑相比可顯著改善下肢動(dòng)脈疾病患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)MWD[10]，但對(duì)總病死率的影響卻無(wú)差異[11]；而已酮可可堿和肝素類藥物雖都在延長(zhǎng)MWD方面卻與安慰劑無(wú)差異，但前者還同時(shí)造成了不良事件的發(fā)生率升高[10]；此外，一項(xiàng)meta分析顯示前列環(huán)素類藥物能夠獲得MWD的延長(zhǎng)，但卻導(dǎo)致不良事件風(fēng)險(xiǎn)的升高[12]。

因此，對(duì)于間歇性跛行患者在運(yùn)動(dòng)治療和戒煙后仍有癥狀的患者，建議在抗血小板治療[阿司匹林（75～100）mg/d或氯吡格雷75mg/d]的基礎(chǔ)上加用西洛他唑；不建議使用己酮可可堿、肝素類或前列環(huán)素類藥物。

2.2 急性肢體缺血 流向肢體遠(yuǎn)端動(dòng)脈血流的突然中斷可導(dǎo)致急性肢體缺血，最常見(jiàn)的原因即血栓栓塞：約80%的下肢動(dòng)脈栓塞起源于心臟（例如左心耳、左室心尖部、人工心臟瓣膜），余20%的栓塞起源于主動(dòng)脈或外周血管本身，也可起源于靜脈（通過(guò)未閉的卵圓孔或房間隔缺損的矛盾性栓塞）。血栓性閉塞最常發(fā)生于有嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化的患者，由于此時(shí)肢體血供常已有側(cè)支循環(huán)提供，因此狹窄血管的閉塞對(duì)肢體血運(yùn)造成的損害可能并不即刻表現(xiàn)，但卻存在著潛在的危險(xiǎn)性。

發(fā)生急性肢體缺血的患者首先應(yīng)當(dāng)進(jìn)行抗凝治療，以預(yù)防血栓蔓延和再次栓塞。其次，為了恢復(fù)缺血肢體的動(dòng)脈血流，應(yīng)當(dāng)盡早進(jìn)行溶栓治療，目前多采用導(dǎo)管直接溶栓。對(duì)于溶栓藥物的選擇，一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述表明，與重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）相比，鏈激酶可導(dǎo)致30d截肢率明顯增加[相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）=7.0]，而尿激酶與rt-PA的30d截肢率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；三種藥物導(dǎo)致的主要出血事件和死亡率均無(wú)差異[13]。

因此，對(duì)于動(dòng)脈栓塞或血栓形成所致的急性肢體缺血患者，建議即刻給予普通肝素抗凝治療；同時(shí)建議給予再灌注治療（外科手術(shù)或動(dòng)脈內(nèi)溶栓），如行動(dòng)脈內(nèi)溶栓則建議采用rt-PA或尿激酶[10]。

3 對(duì)有癥狀患者的聯(lián)合治療

頑固性跛行、靜息疼痛和肢體缺血的患者僅僅依靠藥物往往不能達(dá)到消除癥狀、改善血運(yùn)的目的而需進(jìn)行外科血運(yùn)重建。一項(xiàng)meta分析結(jié)果表明，因股動(dòng)脈疾病置入支架的經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）與未置入支架的PTA相比可顯著降低再狹窄率（RR=0.85）[13]，同時(shí)建議長(zhǎng)期服用阿司匹林[（75～100）mg/d]或氯吡格雷（75mg/d）[10]。對(duì)于無(wú)法進(jìn)行PTA的患者，往往需要在進(jìn)行外科旁路手術(shù)的同時(shí)聯(lián)合藥物治療[14]。藥物治療選擇上仍以阿司匹林為主，近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示，其他抗血小板藥物聯(lián)合阿司匹林并未帶來(lái)更大的臨床獲益：阿司匹林+雙嘧達(dá)莫雖有減少非致命性MI的趨勢(shì)，但可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)[15]；阿司匹林+氯吡格雷在人工血管亞組中氯吡格雷加用阿司匹林可明顯降低截肢率[16]，但在自體靜脈亞組中截肢、主要出血或死亡發(fā)生率均無(wú)顯著性差異。同時(shí)高強(qiáng)度口服抗凝與阿司匹林相比雖有降低非致命性MI的趨勢(shì)，但也明顯增加顱外主要出血事件[17]。

因此，對(duì)于行下肢動(dòng)脈外科旁路手術(shù)的患者建議長(zhǎng)期服用阿司匹林[（75～100）mg/d]或氯吡格雷（75mg/d）治療；而對(duì)于使用人工血管行膝以下動(dòng)脈外科旁路手術(shù)的患者則建議采用阿司匹林[（75～100）mg/d]+氯吡格雷（75mg/d）進(jìn)行抗凝。

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