金發(fā)光

金發(fā)光.急性肺損傷的診治研究現(xiàn)狀及進(jìn)展［J/CD］.中華肺部疾病雜志:電子版，2013，6(1):1-3.

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)及其進(jìn)展為更嚴(yán)重階段的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress sydrorne，ARDS)是由肺內(nèi)外的各種病因引起的，以進(jìn)行性呼吸困難和頑固性低氧血癥為特征的機(jī)體過度炎癥反應(yīng)急性綜合征，甚至并發(fā)嚴(yán)重呼吸衰竭［1］。其中以嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克、中毒、彌漫性血管內(nèi)凝血等為最主要原因。經(jīng)過多年的基礎(chǔ)和臨床研究，其診斷和治療日臻完善。但由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療效果不佳，其病死率仍然居高不下，平均病死率高達(dá)50%以上。為此，有必要尋求ALI/ARDS診斷和治療中存在的問題，研究相應(yīng)的對策，從而達(dá)到提高ALI/ARDS的救治成功率。

一、ALI/ARDS診斷現(xiàn)狀以及存在的問題和對策

1994年歐美危重癥及呼吸疾病專家聯(lián)席會議上制定了ALI/ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，即:①急性起病;②氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時(shí)為 ALI，≤200 mm Hg 時(shí)為 ARDS，不論有無呼氣末正壓(positive end expiratiory pressure，PEEP)以及PEEP水平的高低;③正位X線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影;④臨床上無充血性心衰，肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)≤18 mm Hg，或無左心房壓力增高的臨床證據(jù)。其后在歐美ALI/ARDS診斷的基礎(chǔ)上，中華醫(yī)學(xué)會危重癥醫(yī)學(xué)分會于2006年達(dá)成共識，制定了我國ALI/ARDS診斷和治療的規(guī)范，其不同點(diǎn)是我國標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了發(fā)病的高危因素和臨床癥狀，并增加了2條:①有發(fā)病的高危因素;②急性起病，呼吸頻數(shù)和(或)呼吸窘迫［3］。

分析歐美和我國的診斷標(biāo)準(zhǔn)，值得注意的是標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)的任何一項(xiàng)本身不具特異性，兩種標(biāo)準(zhǔn)都存在一個(gè)共同的問題，即ALI/ARDS與心源性肺水腫難以鑒別。PCWP＜18 mm Hg是排除心源性肺水腫的最有力證據(jù)，但PCWP＞18 mm Hg卻不能完全排除ARDS。因?yàn)锳RDS時(shí)PCWP亦可＞18 mm Hg，尤其是在ARDS存在輸液過多或原有心源性疾病伴心功能不全患者可出現(xiàn)PCWP＞18 mm Hg。此時(shí)如果只診斷為心源性肺水腫，那么ARDS就會被漏診、誤診，進(jìn)而影響治療和預(yù)后。

為解決這一問題，必須從病理生理學(xué)方法上著手解決。肺損傷時(shí)會伴有肺毛細(xì)血管屏障破壞，在肺水含量增加之前即可有血管內(nèi)液外流。隨著毛細(xì)血管滲透性增加，血漿和血漿蛋白，甚至細(xì)胞也會不同程度滲入肺泡腔內(nèi)。因而檢測肺毛細(xì)血管內(nèi)液外流量即可定性甚至半定量地推測肺毛細(xì)血管屏障的完整性。白春學(xué)等［4］認(rèn)為最簡單易行的方法為測定肺泡水腫液和血漿蛋白濃度，可為鑒別肺損傷和心源性肺水腫提供可靠依據(jù)。其方法可通過支氣管鏡下吸引留取肺泡內(nèi)液，送檢水腫液蛋白含量。肺損傷后，由于肺毛細(xì)血管屏障功能受損，大量血漿蛋白外滲，水腫液蛋白含量升高。當(dāng)水腫液蛋白/血漿蛋白＞0.7時(shí)則有利于 ALI/ARDS的診斷，若比值＜0.5時(shí)則有利于心源性肺水腫的診斷。

二、ALI/ARDS治療現(xiàn)狀以及存在的問題和對策

ALI/ARDS最理想的治療策略包括:①去除病因;②終止肺損傷;③減輕肺水腫;④改善通氣/血流比例失調(diào);⑤保證組織氧供;⑥減少并發(fā)癥;⑦修復(fù)肺損傷;⑧縮短病程。但是在目前尚無有效的終止肺損傷和修復(fù)肺損傷的方法。唯一有效的方法是利用一切可能的呼吸支持技術(shù)保存患者生命，等待肺損傷的修復(fù)。為此，研究和開發(fā)新的有效治療方法，應(yīng)是呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的主要研究方向。

糾正持續(xù)性低氧血癥是ALI/ARDS救治的關(guān)鍵。近年來廣泛推廣應(yīng)用保護(hù)性機(jī)械通氣策略，即小潮氣量(6 ml/kg)+PEEP(5～12 cmH2O)+允許性高碳酸血癥(允許PaCO2高于發(fā)病前水平)+肺復(fù)張，能有效改善通氣，提高PaO2。另外，體外膜肺(extracorporeal membrane exygenation，ECMO)可很好地提供心肺支持。1989至2003年Michigan大學(xué)的研究人員給255例PaO2/FiO2＜100的成年患者應(yīng)用ECMO治療，生存率由預(yù)計(jì)的＜20%提升至52%［5］。

阻斷和減少各種致病因素導(dǎo)致的肺部炎癥反應(yīng)是ALI/ARDS救治的根本。長期以來，糖皮質(zhì)激素在ALI/ARDS中的應(yīng)用價(jià)值褒貶不一，至今尚未得出一致結(jié)論。經(jīng)過多種臨床實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)今的研究結(jié)果認(rèn)為激素在ALI/ARDS中應(yīng)早期(發(fā)病14 d前)小劑量應(yīng)用。3～4周時(shí)逐漸減量。不推薦發(fā)病14 d以后大劑量應(yīng)用［6］。肺泡表面活性物質(zhì)能夠降低肺泡表面張力，防止肺泡萎陷并有先天免疫作用，還可防止肺水腫形成。對采用表面活性物質(zhì)治療ALI/ARDS的療效報(bào)道雖有不同意見，但確有潛在的使用價(jià)值，治療中需要選用高活性物質(zhì)［7］。吸入NO可選擇性擴(kuò)張通氣良好的肺泡區(qū)微血管，改善通氣/血流比例失調(diào)，增加氧合。但也會引起碳氧血紅蛋白、高鐵血紅蛋白血癥，使得療效維持不確定，因此不推薦常規(guī)使用［8］。其它擴(kuò)血管藥如前列環(huán)素、內(nèi)皮素，新藥波生坦等可能有一定療效，但均缺乏臨床資料。抗凝藥物在ALI/ARDS治療中受到國內(nèi)外學(xué)者的高度關(guān)注。重組人活性蛋白C(recombinant human protein C，rhAPC)能抑制凝血酶產(chǎn)生，促進(jìn)纖維蛋白溶解，且發(fā)揮著抗炎作用。但近來有報(bào)道認(rèn)為活性蛋白C治療無效［9］?？寡趸瘎┛梢宰柚寡趸瘧?yīng)激狀態(tài)，減少肺組織損害。但外源性補(bǔ)充酶類(超氧化物歧化酶等)和非酶類(N-乙酰半胱氨酸、維生素E、維生素C等)抗氧化劑，其臨床療效尚缺乏證據(jù)。其他針對不同細(xì)胞因子的特異性單抗、生長因子等靶向治療藥物，目前僅是在動物實(shí)驗(yàn)階段，尚缺乏臨床證據(jù)。連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification，CBP)可清除大量細(xì)胞因子，如 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8，從而改善組織病理變化，甚至通過超濾清除體內(nèi)多余的液體進(jìn)而可減少血管外肺水腫［10］。說明CBP對ALI/ARDS有一定的治療作用，但是否可以推廣應(yīng)用，還需要大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)。

綜上ALI/ARDS在治療上的現(xiàn)狀，雖然ALI/ARDS的治療取得了一些進(jìn)展，但由于ALI/ARDS復(fù)雜的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，治療還是應(yīng)當(dāng)聯(lián)合使用多種有效手段。根據(jù)病因、發(fā)病機(jī)制、和病程的不同，選擇合理有效的個(gè)體化治療方案，才能取得更好的治療效果。

三、ALI/ARDS的診治研究方向

ALI/ARDS診斷上的研究方向主要是早期診斷和如何預(yù)防ALI發(fā)展成為ARDS。尋找ALI特異性診斷、預(yù)測和預(yù)后因子可顯著提高肺損傷的診斷水平并及早治療。相信隨著對肺損傷發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，有望發(fā)現(xiàn)早期特異性的診斷因子。

ALI/ARDS治療上的研究方向主要是尋求新的有效的治療方法和開發(fā)新藥。呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)界需要深入理解ALI/ARDS現(xiàn)有治療方法的有效性和無效性，不斷總結(jié)和開發(fā)新的治療方案和新的治療藥物:①盡最大努力改善呼吸、維持合適的通氣/血流比例、提高PaO2為患者提供生存的機(jī)會。尋找個(gè)體化的呼吸支持技術(shù)，開發(fā)新的通氣模式和人機(jī)同步性能更好的呼吸機(jī)，是我們的首要任務(wù)。同時(shí)對ECMO和CBP、早期進(jìn)行支氣管鏡下吸引灌洗等新的方法技術(shù)還需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證;②進(jìn)一步加強(qiáng)發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)研究，開發(fā)新的藥物和治療方法。針對發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，應(yīng)加快開發(fā)細(xì)胞因子拮抗劑和阻滯劑?；贏LI/ARDS本質(zhì)是全身性炎癥反應(yīng)，且凝血功能障礙在ARDS發(fā)生中具有重要地位。因而，rhAPC有可能成為ARDS的治療手段。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)大有絲分裂原和促進(jìn)血管通透性增加的因子，因此阻斷VEGF與其受體的結(jié)合可能會降低肺微血管高通透性［11］。角細(xì)胞生長因子(keratinouyte growth factor，KGF)和β-腎上腺素能受體對受損的肺泡上皮細(xì)胞也可能會有修復(fù)作用。隨著干細(xì)胞功能學(xué)的發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSC)作為一種理想的組織修復(fù)來源，在ARDS治療中的應(yīng)用已受到越來越多的關(guān)注［12］。血管生成素 1(angiopoietins，ANGPT1)能促進(jìn)胚胎血管的發(fā)育成熟，維持血管的穩(wěn)定性，也有助于促進(jìn)ARDS損傷的肺泡毛細(xì)血管膜屏障的修復(fù)［13］。

由于目前對ALI/ARDS尚無特異及有效的治療方法，我們?nèi)孕鑸?jiān)持個(gè)體化綜合治療，治療中應(yīng)掌握好以下三點(diǎn):①積極治療原發(fā)病，祛除致病因素并預(yù)防“二次打擊”;②正確合理使用呼吸支持技術(shù)，改善通氣和提高組織供氧，為肺損傷修復(fù)提供機(jī)會和時(shí)間;③根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同進(jìn)行多靶點(diǎn)針對性治療，終止肺損傷的過程。

綜上所述，ALI/ARDS的早期診斷、預(yù)防ALI發(fā)展成為ARDS，以及探索救治ALI/ARDS的新方法將是呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)界一個(gè)較長遠(yuǎn)的研究熱點(diǎn)，其工作任重而道遠(yuǎn)。展望未來，隨著對其發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，我們將最終攻克人類頑疾ALI/ARDS的早期診斷和治療。

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