湯 凱，李黎明

1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（天津 300070）

2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院泌尿外科（天津 300052）

VHL 綜合征是一種遺傳性腎癌與腎透明細(xì)胞腫瘤相關(guān)的綜合征。遺傳方式是常染色體顯性遺傳，發(fā)病率是1/36 000[1]。本病可與腎腫瘤，腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，視網(wǎng)膜血管瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，胰腺囊腫，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，附睪及闊韌帶囊腺瘤并發(fā)。我院自2008年8月—2012年4月共收治2名同一家系VHL綜合征患者，相關(guān)資料整理如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床資料 病例1，男性，50歲。主因間斷無痛性肉眼血尿3 d 入院。3 d 前無明顯誘因出現(xiàn)無痛間斷終末血尿，鮮紅色，不伴有血塊。無尿頻、尿急、尿痛，無發(fā)熱及腰痛。19年前行腦血管母細(xì)胞瘤手術(shù)，2年前行附睪囊腫手術(shù)。MRI 增強(qiáng)示雙腎體積增大，實(shí)質(zhì)內(nèi)各見多個(gè)大小不等的等T1 稍長(zhǎng)T2 信號(hào)結(jié)節(jié)和腫塊，增強(qiáng)后明顯不均勻強(qiáng)化，呈速升速降型，另于雙腎實(shí)質(zhì)內(nèi)見多發(fā)圓形短或長(zhǎng)T1 長(zhǎng)T2 信號(hào)影，增強(qiáng)后未見強(qiáng)化。胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)見多發(fā)大小不等長(zhǎng)T1 長(zhǎng)T2 信號(hào)影，邊界清晰，增強(qiáng)后未見強(qiáng)化，主胰管無擴(kuò)張（圖1）。入院CREA 82 μmol/L。

圖1 MRI雙腎體積增大，實(shí)質(zhì)內(nèi)各見多個(gè)大小不等的等T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)結(jié)節(jié)和腫塊，增強(qiáng)后明顯不均勻強(qiáng)化，另于雙腎實(shí)質(zhì)內(nèi)見多發(fā)圓形短或長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，增強(qiáng)后未見強(qiáng)化

病例2，男性，34歲。主因納差、腹瀉、皮膚黃染半月入院。半月前無明顯誘因出現(xiàn)納差、腹瀉、皮膚及黏膜黃染，尿呈茶色，大便呈陶土樣。于入院前14年及12年前分別行2 次腦血管母細(xì)胞瘤手術(shù)。全身皮膚、黏膜及鞏膜黃染，周身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。右側(cè)附睪可及一囊性腫物，大小約1 cm。CT強(qiáng)化示胰頭區(qū)富血供結(jié)節(jié)，大小約2.2 cm×2.9 cm，胰腺內(nèi)可見多發(fā)類圓形低密度影，邊緣清晰，無強(qiáng)化。雙腎形態(tài)不規(guī)整，可見多發(fā)類圓形低密度影，未見確切強(qiáng)化。雙腎另可見多發(fā)類圓形混雜密度影。左腎者較大，最大截面約4.9 cm×3.7 cm，邊界清晰，增強(qiáng)檢查實(shí)性部分可見明顯強(qiáng)化（圖2）。CREA 82μmol/L，ALT 207 U/L，AST 227 U/L，GGT 1140 U/L，鐵蛋白＞2000 ng/mL，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原19-9正常。

圖2 CT強(qiáng)化雙腎形態(tài)不規(guī)整，可見多發(fā)類圓形低密度影，未見確切強(qiáng)化。雙腎另可見多發(fā)類圓形混雜密度影

1.2 方法 例1 行左腎癌根治術(shù)，右腎癌部分切除術(shù)，右腎囊腫去頂術(shù)。右腎切除標(biāo)本4塊。例2腫瘤累及多器官，無法手術(shù)，行對(duì)癥保肝退黃治療，行觀察等待，定期復(fù)查。

2 結(jié)果

2.1 臨床結(jié)果 例1術(shù)后病理為腎透明細(xì)胞性腎癌（圖3）。CREA 203 μmol/L，行對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。出院后隨訪，術(shù)后1年起行透析治療，術(shù)后2年死亡。例2出院后隨訪4個(gè)月，黃疸癥狀減輕明顯，未及腰痛，腹部腫塊，肉眼血尿，生命體征平穩(wěn)。

圖3 術(shù)后病理：HE染色，100倍，腎透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌

2.2 家系分析 例1與例2為同一家系（圖4）。 例1兄妹共9人，其中包括例2的母親在內(nèi)共6人患病，患病年齡范圍18～52歲，均于52歲前死亡。

圖4 VHL綜合征家系圖

3 討論

3.1 VHL 綜合征的相關(guān)特點(diǎn) 1964年，Melmon 和Rosen首次將中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤合并腎臟或胰腺囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎癌以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名為VHL（Von Hippel-Lindau）綜合征，它是一種遺傳性腫瘤綜合征與多器官系統(tǒng)的復(fù)雜表現(xiàn)。相關(guān)的VHL 疾病的表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜血管瘤（27.8%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤（50.0%），腎囊腫與癌（55.6%），胰腺囊腫（38.9%）。最常見的死亡原因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或腎癌[2]。它是一種遺傳性癌癥綜合征，VHL基因突變負(fù)責(zé)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible transcription factor，HIF）轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的蛋白降解。在缺氧情況下，缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄復(fù)雜的促進(jìn)生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor,PDGF），促紅細(xì)胞生成素表達(dá)[3]。VHL 疾病的基因突變，發(fā)現(xiàn)在60%～85%的散發(fā)性腎癌。VHL 病相關(guān)腫瘤經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，有一致的3 號(hào)染色體短臂的損失[4]。

3.2 VHL 綜合征的診斷 本病診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及家族遺傳病史。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管母細(xì)胞瘤主要表現(xiàn)為囊性，但有一實(shí)質(zhì)性腔內(nèi)壁結(jié)節(jié)，增強(qiáng)CT 或MRI 掃描壁結(jié)節(jié)有明顯強(qiáng)化[5]。發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤時(shí)，應(yīng)注意對(duì)其他器官進(jìn)行檢查，以排除VHL。以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)為VHL病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：⑴中樞神經(jīng)系統(tǒng)（通常是在小腦）⑵一個(gè)或多個(gè)血管母細(xì)胞瘤的存在內(nèi)臟病變（如腎臟，胰腺腫瘤/囊腫）⑶家族發(fā)病[6]。本文該家系兩名患者從影像學(xué)表現(xiàn)、多器官受累情況、術(shù)后病理等方面，均可以診斷為VHL綜合征。

3.3 VHL 綜合征的治療 對(duì)于VHL 綜合征的治療方式，現(xiàn)在各文獻(xiàn)仍有爭(zhēng)議。美國國家腫瘤研究所1988—2001年間行一期手術(shù)治療的14 例男性和15例女性VHL 綜合征患者，患者均同期實(shí)行腎上腺，腎或胰等2 個(gè)或2 個(gè)以上的器官的外科手術(shù)（平均2.4 個(gè)），其中4 例為腹腔鏡手術(shù)，無患者術(shù)中死亡，并發(fā)癥發(fā)生率為38%。平均隨訪時(shí)間21 個(gè)月（5～151 個(gè)月），8 例患者腎腫瘤復(fù)發(fā)，需進(jìn)一步手術(shù)治療。但未發(fā)現(xiàn)腎上腺或胰腺的腫瘤復(fù)發(fā)患者。由此可以考慮到，VHL 患者在完善相關(guān)的術(shù)前檢查后，進(jìn)行一期的多器官腫瘤切除是可行的。

由于腫瘤性質(zhì)決定。腫瘤生長(zhǎng)較慢，許多文獻(xiàn)提到對(duì)于VHL 綜合征較小的腫瘤治療可以選擇觀察等待，即如本文例2 所選擇的治療方法。每至少半年復(fù)查CT 平掃及強(qiáng)化。當(dāng)最大瘤體直徑≥3 cm考慮行手術(shù)切除[7]。除手術(shù)外，以射頻消融和冷凍消融為代表的能量切除療法也是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。VHL 綜合征患者的腎細(xì)胞癌具有易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，且為多發(fā)及雙側(cè)。所以這種能量切除療法在保留腎單位的基礎(chǔ)上，既處理了腫瘤病灶又保留了腎功能，不僅能夠保證生活質(zhì)量，而且還可以降低手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及各種并發(fā)癥[8]。但其使用條件和范圍還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

VHL綜合征具有多中心性、多腫瘤性和家族遺傳性特點(diǎn)，如果在臨床工作中發(fā)現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或腹腔多發(fā)腫瘤，應(yīng)該考慮到本病可能，進(jìn)而完善相關(guān)影像學(xué)及基因?qū)W檢查，做到早期診斷，及時(shí)治療，提高治愈率，延長(zhǎng)病人生存期。

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