鄭淑文(綜述)，朱昭瓊(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，貴州遵義 563099)

目前，吸入麻醉藥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，而吸入麻醉藥與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系一直是關(guān)注的熱點，我們僅從學(xué)習(xí)記憶與吸入麻醉藥兩個部分綜述近年來的研究成果，旨在更好地了解吸入麻醉藥與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系及作用機制。

1 學(xué)習(xí)記憶

現(xiàn)代學(xué)習(xí)記憶研究的熱點開始于1957年發(fā)表的一篇關(guān)于H.M的報道，神經(jīng)病人手術(shù)切除腦中病灶后，患者產(chǎn)生了記憶喪失。這一現(xiàn)象引起人們的深思，到目前為止，學(xué)者們對學(xué)習(xí)與記憶機制的研究已經(jīng)十分深入，并且積累了大量的資料。我們僅從學(xué)習(xí)記憶的概念和分類、腦功能定位，神經(jīng)機制、生化機制幾個方面綜述關(guān)于學(xué)習(xí)記憶的研究進展。

1.1 學(xué)習(xí)記憶的概念及分類 學(xué)習(xí)是獲得經(jīng)驗的神經(jīng)活動過程，而記憶是對這種獲取知識的印記、認(rèn)知與回憶神經(jīng)活動過程［1］。學(xué)習(xí)記憶是大腦主要的高級神經(jīng)功能活動過程。學(xué)習(xí)改變著大腦神經(jīng)元群的活動，而記憶則表現(xiàn)為這些活動的重現(xiàn)［2］。

根據(jù)大腦顳葉記憶功能的解剖學(xué)基礎(chǔ)，將記憶分為外顯記憶和內(nèi)隱記憶［3］。外顯記憶是一種陳述性記憶，可以在意識水平上進行描述。內(nèi)隱記憶是一種程序性記憶，是對感知覺和運動程序過程的記憶，與個體的技能和習(xí)慣有關(guān)。

1.2 學(xué)習(xí)記憶的腦區(qū)功能定位

1.2.1 外顯記憶與相關(guān)腦區(qū) 內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)與外顯記憶的形成關(guān)系密切［4］，其中海馬及其臨近的皮層區(qū)域主要參與記憶形成和存儲過程。有研究者發(fā)現(xiàn)，海馬主要參與線索相關(guān)和場景相關(guān)的條件性恐懼記憶。損害海馬及其相關(guān)結(jié)構(gòu)會損害近期記憶而不影響遠(yuǎn)期記憶。海馬、內(nèi)嗅皮層或穹窿受損會對受損前30d內(nèi)習(xí)得的記憶產(chǎn)生影響。目前認(rèn)為:刺激信號作用于海馬，使學(xué)習(xí)早期海馬Q節(jié)律出現(xiàn)，隨后進入長期記憶階段。

皮層區(qū)域與記憶的長期存儲過程密切相關(guān)，經(jīng)過一定時間的學(xué)習(xí)，一些活性相關(guān)基因(c－fos和zif268等)在海馬區(qū)的表達逐漸減少，而在皮層區(qū)域的表達逐漸增加。研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層聯(lián)合區(qū)可集中加工處理已獲得的信息并形成記憶痕跡存儲區(qū)。選擇性破壞其中特定的區(qū)域，可分別引起失認(rèn)癥、失語癥、失行癥等疾病，而穩(wěn)定的長期記憶的形成與新皮層連結(jié)的改變也有關(guān)系［5］。此外，前扣帶腦皮層［4］也參與長期記憶的存儲。

在動物實驗中，采用局部損毀的方法，可以清楚地觀察某個腦區(qū)在行為中發(fā)揮的作用。研究者用這種方法針對前額葉皮層的眶額回和扣帶前回在付出努力和延遲折扣兩種模型中分別做了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，損毀眶額回，可增加動物的沖動行為;而損毀扣帶前回的結(jié)果卻恰好相反:動物變得更“懶惰”，不愿意為獲得更多食物而翻越障礙［6］。由此可知，盡管獎賞都是食物，但是由于在付出努力和延遲折扣的模型中成本分別是能量和時間，所以參與成本控制和計算的區(qū)域在大腦結(jié)構(gòu)上發(fā)生分離，扣帶前回承擔(dān)能量的付出，而眶額回則考慮時間的計算。

1.2.2 內(nèi)隱記憶與相關(guān)腦區(qū) 中腦、小腦和紋狀體與內(nèi)隱記憶密切相關(guān)。研究者多采用經(jīng)典眨眼反應(yīng)來研究動物的內(nèi)隱記憶。該反應(yīng)主要依賴小腦功能，受試動物接受條件刺激(視覺或聽覺刺激)與引起眨眼的非條件刺激(如空氣刺激)相配對。進行多次配對后，在非條件刺激出現(xiàn)前形成眨眼或條件反射。獎賞型學(xué)習(xí)中占主導(dǎo)地位的是黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)。紋狀體接收來自中腦的獎賞信號后，使刺激與反應(yīng)產(chǎn)生聯(lián)系，并指導(dǎo)行為。

1.2.3 工作記憶與杏仁核 杏仁核與情感學(xué)習(xí)，尤其是恐懼刺激相關(guān)的學(xué)習(xí)有密切的關(guān)系，切除杏仁核或使其失活可使恐懼學(xué)習(xí)的表達受阻［7］。實驗環(huán)境下，當(dāng)面對諸多提示結(jié)果的線索時，長時記憶被提取，記憶的內(nèi)容處于“online”狀態(tài)。這種狀態(tài)能保證線索(如實驗環(huán)境、燈光等)——行為(如游泳)——結(jié)果(如找到隱藏平臺)之間存在著聯(lián)系。事實上，動物實驗的訓(xùn)練就是為了建立這種聯(lián)系，測試則是為了提取聯(lián)系。參與這種聯(lián)系作用的部位主要是基底外側(cè)杏仁核。

總之，外顯記憶是在有限的時間窗內(nèi)，依賴于內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)(如海馬結(jié)構(gòu)和某些皮層區(qū)域);內(nèi)隱記憶的儲存則涉及很多不同的腦區(qū)(包括中腦、小腦和紋狀體)，但不依賴內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)。二者各有其不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，但均可表現(xiàn)為短時和長時記憶。

1.3 學(xué)習(xí)記憶與突觸可塑性 學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)是神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育具有可塑性，而突觸則是實現(xiàn)大腦功能的關(guān)鍵部位。短期外顯記憶可能與突觸聯(lián)系的增加和蛋白的共價修飾有關(guān)。長期記憶可能需要合成新的蛋白和突觸聯(lián)系，并依賴特定的信號通路引起突觸的形態(tài)改變［8－9］。

1.4 學(xué)習(xí)記憶與蛋白質(zhì) 與學(xué)習(xí)記憶相伴的是腦內(nèi)某種蛋白質(zhì)增長，其合成受阻會使動物學(xué)習(xí)能力下降。例如，S－100蛋白與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系就十分密切，高水平的S－100蛋白可以產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，加速神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的惡化，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂［10］。

1.5 學(xué)習(xí)記憶與RNA 學(xué)習(xí)獲得的經(jīng)驗和個體發(fā)育過程中神經(jīng)元內(nèi)部的mRNA關(guān)系密切，mRNA通過控制酶的表達來決定神經(jīng)遞質(zhì)的釋放并且控制合成相應(yīng)的蛋白質(zhì)對記憶過程產(chǎn)生影響。Babich等［3］訓(xùn)練大鼠在閃光或短聲出現(xiàn)時按壓杠桿以獲得食物，然后從這兩組大鼠腦內(nèi)提取RNA，并以腦室內(nèi)注射或腹膜注射的方式分別注入兩組未經(jīng)訓(xùn)練的大鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組大鼠分別對聲、光和食物建立條件反射的訓(xùn)練時間明顯縮短，說明RNA介導(dǎo)的記憶移轉(zhuǎn)可能改變了學(xué)習(xí)和記憶的分子通路。

1.6 學(xué)習(xí)記憶與神經(jīng)肽 某些神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化會對學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生一定的影響。例如，有學(xué)者用垂體后葉粗提物(主要成分是精氨酸加壓素)處理切除垂體后葉的大鼠后發(fā)現(xiàn)，其受損的條件性回避反應(yīng)迅速恢復(fù)正常。生長抑素(somatostatin，SOM)消耗過多可阻礙學(xué)習(xí)記憶功能，補充外源性SOM則可解除阻礙。由此可見，在信息存儲和條件性反應(yīng)的形成中，AVP和SOM起到重要的作用［3］。

綜上所述，學(xué)習(xí)記憶是一個及其復(fù)雜的神經(jīng)過程，其影響因素較多且作用機制復(fù)雜，阻斷其中任何一個環(huán)節(jié)都會對學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生影響。

2 吸入麻醉藥與學(xué)習(xí)記憶

吸入麻醉藥可以通過不同的機制對人類和動物的學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生廣泛而多樣的影響?，F(xiàn)僅從吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性、相關(guān)的腦內(nèi)物質(zhì)、吸入麻醉藥的記憶阻斷作用、吸入麻醉藥與嬰幼兒學(xué)習(xí)記憶功能的關(guān)系幾個方面進行綜述。

2.1 吸入麻醉藥與神經(jīng)毒性 大腦中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的主要為谷氨酸能、膽堿能、γ－氨基丁酸(GABA)能中樞神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)。目前認(rèn)為吸入麻醉藥主要通過拮抗N－甲基－D－天冬氨酸(N－methyl－D－aspartate，NMDA)受體及興奮γ－氨基丁酸(gamma aminobutyric－acid，GABA)受體發(fā)揮其中樞作用［11］，產(chǎn)生麻醉效應(yīng)。

吸入麻醉藥在拮抗N－甲基－D－天冬氨酸受體(NMDAR)方面作用顯著。阻滯NMDAR可使細(xì)胞外谷氨酸濃度降低，減少突觸的形成和細(xì)胞間的連接從而抑制神經(jīng)元。谷氨酸可刺激G蛋白藕聯(lián)代謝性谷氨酸受體，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。發(fā)育期的大腦接受吸入麻醉后，可選擇性表達NMDAR的不同亞型，從而改變NMDAR的結(jié)構(gòu)與功能，使其介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流增加，調(diào)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)Ca2+依賴第二信使系統(tǒng)，對后期持續(xù)的學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生損害。

GABA是脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，γ－氨基丁酸受體(GABAR)是Cl－通道受體。GABAR的過度興奮可導(dǎo)致細(xì)胞興奮性毒性。而神經(jīng)興奮損傷又與大量Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，從而引起鏈?zhǔn)綋p傷有關(guān)［12］。

總之，吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性是一個涉及多種基因，蛋白及分子變化的復(fù)雜過程。不同的吸入麻醉藥在不同的腦區(qū)作用靶點不同，其麻醉作用也不能用單一的靶點來解釋。

2.2 吸入麻醉藥與相關(guān)腦內(nèi)物質(zhì)

2.2.1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain－derived neurotrophic factor，BDNF)BDNF可促進突觸的可塑性，是極其重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子。異氟烷能抑制組織型纖溶酶原激活因子(Tpa)從而減少成熟BDNF的表達，增強了其神經(jīng)毒性［13］。

2.2.2 β－淀粉樣蛋白 β－淀粉樣蛋白可導(dǎo)致NMDAR內(nèi)釋化，神經(jīng)元間信息傳遞受阻，其生成和積淀增加有可能進一步誘發(fā)神經(jīng)元凋亡，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能的損害。研究［14］發(fā)現(xiàn)，七氟烷通過改變前體淀粉樣蛋白的生成，提高β－淀粉樣蛋白的水平，導(dǎo)致神經(jīng)毒性。

2.2.3 Ca2+Ca2+內(nèi)流與吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性關(guān)系密切，異氟烷可以對三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)和肌漿網(wǎng)Ca2+－ATP酶1(sERCAl)產(chǎn)生作用，促使Ca2+內(nèi)流，使神經(jīng)毒性增強。

2.2.4 PSI突變蛋白 PSI突變蛋白是一種膜蛋白，與阿爾茨海默病密切相關(guān)。被PSI突變基因轉(zhuǎn)染了的PCI2(L286)細(xì)胞在氟烷和異氟烷的誘導(dǎo)下可發(fā)生變性［15］。

2.2.5 胰島素生長因子(insulin－like growth factors，IGF) IGF與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)，研究［16］發(fā)現(xiàn)，吸入3%七氟烷的老齡大鼠認(rèn)知功能的下降與IGF的表達下調(diào)有關(guān)。

2.3 吸入麻醉藥與記憶阻斷 大多數(shù)吸入麻醉藥有記憶阻斷作用且具有劑量和濃度依賴性。例如，吸入1.5%七氟烷不影響老年大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，而吸入3.0%的七氟烷1d后老年大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力會減退。

吸入麻醉藥記憶阻斷的效能依賴于學(xué)習(xí)的類型。0.2MAC的異氟烷阻斷學(xué)習(xí)和外顯記憶;而亞麻醉濃度的七氟烷(0.75MAC)可阻斷情緒記憶。研究表明，0.47MAC異氟烷可以對聲音相關(guān)的條件恐懼記憶產(chǎn)生抑制，而抑制與場景相關(guān)的條件恐懼記憶則至少需要0.25MAC。

吸入麻醉藥的記憶阻斷作用與年齡密切相關(guān)。異氟烷聯(lián)合氧化亞氮麻醉對青年動物空間學(xué)習(xí)記憶能力有增強和鞏固作用，而對老年動物的空間認(rèn)知功能產(chǎn)生抑制。

總之，臨床和動物實驗研究結(jié)果表明，吸入麻醉藥的記憶阻斷作用與藥物的種類、劑量、濃度以及記憶的模式均有關(guān)系。

2.4 吸入麻醉藥與嬰幼兒的學(xué)習(xí)記憶 不同年齡段大腦發(fā)育和成熟程度不同，藥物影響程度也不同。嬰幼兒階段是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時期［18］，吸入麻醉藥的作用是否會影響此階段大腦結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)育以及對日后的學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生影響，一直受到密切關(guān)注。

臨床上關(guān)于吸入麻醉藥對嬰幼兒的影響多以回顧性研究為主。2006年，jamsenk等［19］對1215名3到12歲接受全身麻醉的兒童進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有24%的患兒于麻醉后3d產(chǎn)生顯著的負(fù)面行為改變，而發(fā)生于麻醉后30d的有16%。由此得出接受全身麻醉的兒童可能會出現(xiàn)顯著的負(fù)面行為改變并在1個月內(nèi)逐漸好轉(zhuǎn)。此外，2009年Wilder RT等［20］研究發(fā)現(xiàn)，4歲之前接受全身麻醉的596例患兒中，接受兩次或兩次以上麻醉的，患學(xué)習(xí)能力障礙的風(fēng)險明顯高于一次麻醉，據(jù)此推測，發(fā)育早期進行多次全身麻醉是日后發(fā)生學(xué)習(xí)能力障礙的高風(fēng)險因素之一。

由于臨床研究的復(fù)雜性，數(shù)據(jù)的采集又多來自患兒父母，受主觀因素影響較大，其結(jié)果并不可靠，這一領(lǐng)域的臨床研究存在諸多限制，但這一困難已通過動物實驗解決。

1985年，Uemura等首先報道了幼年大鼠每天吸入8 h的氟烷連續(xù)5 d可導(dǎo)致大鼠神經(jīng)突觸數(shù)目減少和學(xué)習(xí)記憶功能受損。近幾年來，這方面的研究層出不窮，有實驗結(jié)果提示［21］孕晚期大鼠接受長時間、高濃度的七氟醚麻醉可能對仔鼠學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生不利影響，并且將持續(xù)到成熟期;而低濃度七氟醚麻醉的影響較短暫。2011年，張超等［22］以雄性SD大鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)異氟醚全憑吸入麻醉后1 d內(nèi)，大鼠的學(xué)習(xí)記憶有一定程度的損害，麻醉后7～14 d內(nèi)逐漸改善并恢復(fù)至麻醉前水平。彭晶等［23］研究發(fā)現(xiàn)，單次靜脈注射乳化異氟醚(EI)在2 h內(nèi)對大鼠學(xué)習(xí)記憶能力有一定損害，停藥ld后即可恢復(fù)到麻醉前水平，提示單次注射EI不會造成持續(xù)的學(xué)習(xí)記憶功能損害。徐桂平等［24］將生后7 d的大鼠分別給與1.5%和3%的七氟烷6 h和2 h麻醉后，于斷乳期和性成熟期分別檢測其學(xué)習(xí)記憶功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新生大鼠接受七氟醚麻醉后，可短暫降低發(fā)育期認(rèn)知功能，且與吸入濃度和時間有關(guān)。然而，由于給藥方式、劑量以及實驗動物等的差異，到目前為止，并沒有得到一個公認(rèn)的吸入麻醉藥對嬰幼兒學(xué)習(xí)記憶影響的結(jié)果。

3 展望

吸入麻醉藥通過不同的機制對學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生廣泛而多樣的毒性作用，尤其對發(fā)育中的大腦。目前這方面的研究還主要集中在動物實驗中，這些研究結(jié)果是否同樣適用于人類尚有待確定。此外，在新生兒和幼年時期使用吸入麻醉藥是否會導(dǎo)致成年后的學(xué)習(xí)記憶障礙和行為異常目前尚無定論，尚需進一步研究。

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