TGF－β/Smads/ILK通路與慢性環(huán)孢素腎?。?/h1>
2013-01-22 11:02綜述楊亦彬審校曾強(qiáng)林
遵義醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) 2013年4期
鄭 杰(綜述)，楊亦彬(審校)，曾強(qiáng)林
(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，貴州遵義 563099)
環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)是目前常用的強(qiáng)效免疫抑制藥物之一，廣泛用于器官移植的抗排異反應(yīng)以及一些免疫性疾病的治療。長(zhǎng)期使用CsA可引起慢性毒性而發(fā)生慢性環(huán)孢素腎病(chronic cyclosporine nephrotoxicity，CCN)，CCN 的致病機(jī)制尚未完全明確，間質(zhì)－上皮轉(zhuǎn)分化引起的慢性腎纖維化被認(rèn)為是其主要機(jī)制之一，研究顯示TGF－β介導(dǎo)的 TGF－β/Smad/ILK信號(hào)通路是CCN腎小管間質(zhì)纖維化過(guò)程中起著信號(hào)調(diào)控的重要通路，尤其是該通路下游因子ILK在CCN上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)分化過(guò)程中作用已引起重視，現(xiàn)就TGF－β/Smads/ILK信號(hào)通路的對(duì)CCN的潛在作用機(jī)制進(jìn)行綜述。
1 環(huán)孢素及其慢性腎臟毒性
環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)是一種親脂性環(huán)狀多肽化合物，由瑞士Sandoz公司1972年研究發(fā)現(xiàn)并由英國(guó)學(xué)者Borel于1976年臨床應(yīng)用，由于其可以有效抑制淋巴細(xì)胞反應(yīng)和增生而抑制免疫功能，一直作為異體移植患者免疫抑制首選藥物，也大量用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、銀屑病等免疫性疾病以及難治性腎病綜合征的治療［1］。近年來(lái)由于各種慢性疾病導(dǎo)致的終末性疾病需接受移植的患者日益增多，CsA等免疫抑制藥物的應(yīng)用愈加廣泛［2］，但長(zhǎng)期應(yīng)用的慢性毒副作用如環(huán)孢素腎病(chronic cyclosporine nephrotoxicity，CCN)等對(duì)其臨床應(yīng)用造成了較大影響［3］。研究顯示器官移植患者服用CsA超過(guò)12個(gè)月則發(fā)生慢性腎臟毒性可能性大大增加［4］。CCN臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的腎功能減退和不可逆的間質(zhì)條狀纖維化、腎小管萎縮，最終可導(dǎo)致移植腎功能喪失，CCN的病理機(jī)制尚未完全明確，被認(rèn)為是多因素綜合作用的復(fù)雜過(guò)程，而重要環(huán)節(jié)之一便是腎小管上皮－間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)分化 (Epithelial－mesenchymal transition，EMT)而發(fā)生的慢性腎間質(zhì)纖維化［5］。近年來(lái)研究顯示TGF－β/Smad/ILK信號(hào)通路在CCN腎間質(zhì)纖維化EMT過(guò)程中起著信號(hào)調(diào)控的重要通路，該通路尤其是下游因子ILK更是近年來(lái)學(xué)者們廣泛重視［6］?，F(xiàn)就TGF－β/Smads/ILK信號(hào)通路在環(huán)孢素腎病發(fā)病機(jī)制的作用進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧。
2 TGF－β/Smads/ILK信號(hào)傳導(dǎo)通路
2.1 通路上游TGF－β/Smad部分 TGF－β家族及其受體、Smads蛋白家族共同構(gòu)成了信號(hào)通路上游TGF－β/Smads部分［7］。TGF－β超家族的信號(hào)傳導(dǎo)雖早已被發(fā)現(xiàn)并得到廣泛研究，其信號(hào)傳導(dǎo)的具體機(jī)制目前仍未完全清楚，但其作為慢性纖維化的主要致病因子之一已得到公認(rèn)［8］。TGF－β共有 TGF－β1、TGF－β2、TGF－β3三個(gè)亞型，人體腎臟主要表達(dá) TGF－β1。TGF－β主要通過(guò)TGF－β受體在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，根據(jù)相關(guān)蛋白受體的結(jié)構(gòu)和功能特性TGF－β受體相應(yīng)分為Ⅰ型受體、Ⅱ型受體、Ⅲ型受體［9］。Smad蛋白家族是最早被證實(shí)的TGF－β受體激酶的底物，作為TGF－β調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)分子，其發(fā)現(xiàn)為闡明TGF－β超家族的作用機(jī)理提供了重要線索，根據(jù)其功能和特征的不同，Smads蛋白分子大致分為通路限制性Smad(R－Smads)、共同通路型(Co－Smad)以及抑制型(I－Smad)等三個(gè)基本類型［10］。通路正性調(diào)控作用主要由R－Smad介導(dǎo)，而I－Smad蛋白主要介導(dǎo)負(fù)性調(diào)控作用，正常機(jī)體R－Smad與I－Smad處于平衡狀態(tài)而維持正常生理功能，不同的致病原因引起TGF－β表達(dá)異常進(jìn)而激活通路后導(dǎo)致二者失衡而致?。?1］。
2.2 下游ILK的結(jié)構(gòu)及TGF－β/Smads/ILK完整通路發(fā)現(xiàn) 整合素連接激酶(integrin－linked kinase，ILK)是一種生物學(xué)活性多樣化的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其基因在人體位于染色體11p15.5－p15.4，cDNA 全長(zhǎng) 1.8 kb，分子量 59000，共編碼452個(gè)氨基酸［12］。ILK在正常人體心臟、肝臟、腎臟、腦等多個(gè)組織廣泛的表達(dá)，可參與多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，近年來(lái)研究顯示ILK是TGF－β在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的一個(gè)重要效應(yīng)物，作為 TGF－β/Smads信號(hào)通路下游因子在TGF－β介導(dǎo)的EMT中發(fā)揮一定作用［13］。Li等［14］發(fā)現(xiàn) ILK 參與 TGF－β通路介導(dǎo)的上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)分化過(guò)程;通過(guò)給予ILK特異性抑制劑阻斷ILK的作用后能下調(diào)TGF－β1表達(dá)，從而部分性阻斷其誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，減輕腎間質(zhì)纖維化［15］;Yang 等［16］則發(fā)現(xiàn)細(xì)胞與基質(zhì)積聚的相互作用可由ILK介導(dǎo)完成，從而認(rèn)為其可能與腎臟病變程度相關(guān)。Ortega等［17］也發(fā)現(xiàn)通過(guò)干預(yù)引起的TGF－β1下調(diào)過(guò)程中也伴隨ILK表達(dá)的相應(yīng)變化，說(shuō)明ILK不僅參與TGF－β1介導(dǎo)的信號(hào)通路，而且其表達(dá)受到TGF－β1的影響。
3 TGF－β/Smads/ILK通路在環(huán)孢素腎病中的作用
3.1 TGF－β/Smads/ILK通路與慢性腎纖維化研究已證實(shí)TGF－β/Smads/ILK通路通過(guò)參與腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化從而在腎纖維化的發(fā)生發(fā)展具有重要作用［18］。TGF－β通過(guò)對(duì)磷酸化Smad2/3進(jìn)行通路活化而發(fā)揮促纖維化作用，通過(guò)Smad 7途徑發(fā)揮抗腎纖維化作用，同時(shí)共通路蛋白如Smad4也參與該過(guò)程［19］。在各種致病因素的刺激下，TGF－β被激活而活化TGF－βI型受體，進(jìn)而引起Smad 2/3磷酸化，與共同通路蛋白Smad4結(jié)合而通過(guò)核膜進(jìn)入細(xì)胞核而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，引起相應(yīng)蛋白表達(dá)變化促使EMT的產(chǎn)生，而Smad 7作為抑制型蛋白，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TGF－βI型受體實(shí)現(xiàn)對(duì)Smad2/3磷酸化進(jìn)程的抑制作用而進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)，從而阻斷TGF－β超家族細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［20－21］。而 Smad2與 Smad3相互作用近年來(lái)也引起重視，在Smad2敲除后的UUO小鼠中腎小管上皮細(xì)胞colI、colⅢ及colⅣ等表達(dá)明顯增加，可能與 Smad2競(jìng)爭(zhēng)性的抑制 TGF－β1磷酸化Smad3，進(jìn)而延緩腎纖維化進(jìn)展［21］。Co－Smad也參與了腎纖維化的發(fā)生發(fā)展，如 Smad4便可以下調(diào)TGF－β1介導(dǎo)的colⅠ的表達(dá)從而緩解腎纖維化的進(jìn)展，Meng等［22］通過(guò)Smad4基因敲出小鼠發(fā)現(xiàn)Smad4的減少也抑制了Smad－7的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而引起腎臟功能性蛋白表達(dá)異常。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ILK參與TGF－βSmad通路介導(dǎo)的上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)分化過(guò)程，從而促進(jìn)慢性腎纖維化的發(fā)生發(fā)展。Li等［14］觀察到Smad可能與下游因子ILK組成Smad/ILK與RhoA共同作為TGF－β信號(hào)傳導(dǎo)通路的下游效應(yīng)分子參與了腎纖維化，在誘導(dǎo)EMT的過(guò)程中ILK表達(dá)明顯增多。ILK在正常腎臟中無(wú)或僅有極少量表達(dá)，隨著腎臟損傷的程度加重，ILK分布逐漸增多，其在小管間質(zhì)的陽(yáng)性面積的表達(dá)與小管間質(zhì)病變程度呈正相關(guān)［23］。在給予ILK特異性抑制劑QT－0267后可以引起腎小管上皮細(xì)胞TGF－β l表達(dá)下調(diào)，并且伴隨E－cadherin的表達(dá)變化［24］。Zhang 等［25］通過(guò)對(duì)大鼠單側(cè)輸尿管梗阻組 (unilateral ureteral obstruction，UUO)所致腎纖維化模型的研究同樣發(fā)現(xiàn)TGF－β/Smads/ILK通路激活是腎纖維化的重要機(jī)制，同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)低劑量紫杉醇對(duì)該通路有一定程度抑制作用從而緩解腎纖維化。晏強(qiáng)等［26］通過(guò)對(duì)腎移植患者研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎纖維化過(guò)程中不僅有TGF－β1的表達(dá)，同時(shí)ILK表達(dá)也大量增多，并且ILK表達(dá)水平與TGF－β1和Ⅳ型膠原的表達(dá)水平呈正相關(guān)，并于其研究中顯示TGF－β1在抗體介導(dǎo)的慢性排斥反應(yīng)中呈高表達(dá)。
3.2 TGF－β/Smads/ILK通路與環(huán)孢素腎病 作為慢性腎纖維化的重要通路之一，TGF－β/Smads/ILK通路在CCN的發(fā)生發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)該通路各因子調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)可為后續(xù)CCN的延緩及治療提供新的研究方向。Shihab等［2］在低鹽飲食環(huán)孢素腎病模型發(fā)現(xiàn)間質(zhì)纖維化發(fā)生之前已有TGF－β1 mRNA和蛋白表達(dá)升高，TGF－β1中和抗體能夠有效抑制腎組織TIMP－1和I型膠原蛋白等纖維化指標(biāo)的表達(dá)，說(shuō)明TGF－β1可能是CCN發(fā)病細(xì)胞起始因子之一。Khanna等［27］利用B6AF1小鼠造CCN模型，也發(fā)現(xiàn)TGF－β參與了CCN的發(fā)生發(fā)展。Langham等［29］經(jīng)過(guò)對(duì)9例器官移植而服用CsA形成環(huán)孢素腎病的患者腎組織檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)TGF－β1明顯升高，從臨床角度證實(shí)了TGF－β是CCN慢性腎纖維化的重要因子。Islam等［30］發(fā)現(xiàn)TGF－β不僅參與環(huán)孢素腎臟損害的發(fā)生發(fā)展，其特異性抗體α－TGF－β還可以部分減輕環(huán)孢素慢性腎纖維化。Ling等［31］也觀察到特異性抗體1D11能下調(diào)環(huán)孢素腎病小鼠TGF－β表達(dá)從而緩解腎纖維化進(jìn)展。CsA和他克莫司(FK506)可增強(qiáng)TGF－β1活性從而參與移植患者CCN進(jìn)程，CsA同時(shí)上調(diào)R－Smads表達(dá)并抑制I－Smads表達(dá)，促進(jìn)CCN的進(jìn)一步發(fā)展而導(dǎo)致病理?yè)p害加重［32］。
隨著TGF－β/Smads/ILK在CCN發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)一步明確，在環(huán)孢素腎病緩解方面，通過(guò)消除纖維化發(fā)展過(guò)程中病變組織產(chǎn)生的過(guò)多TGF－β1及其下游產(chǎn)物來(lái)預(yù)防或阻斷纖維化的發(fā)展已成為纖維化防治藥物研究的新切入點(diǎn)。Peng等［33］發(fā)現(xiàn)洛汀新及中藥丹參制劑聯(lián)合用藥可以顯著下調(diào)環(huán)孢素腎病大鼠TGF－β表達(dá)，從而為相關(guān)藥物治療CCN的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ);劉章鎖等［34］則觀察到羅格列酮可以下調(diào)TGF－β1表達(dá)而緩解CsA所致慢性腎纖維化;輔助性食用一些傳統(tǒng)埃及植物有助于緩解CCN慢性腎纖維化進(jìn)程，而其機(jī)制之一可能是下調(diào) TGF－β的表達(dá)［35］;Tao等［36］研究發(fā)現(xiàn)曲尼司特可以下調(diào)環(huán)孢素腎病大鼠腎臟TGF－β以及Smad－3的表達(dá)，從而經(jīng)過(guò)該通路緩解 CCN 的進(jìn)展;Sánchez－Pozosz等［37］研究發(fā)現(xiàn)聚合I型膠原蛋白可以通過(guò)下調(diào)TGF－β、α－SMA等減輕CCN腎纖維化。晏強(qiáng)等［26］在30例腎移植患者(25例接受CsA，5例接受FK506)腎活檢標(biāo)本中，通過(guò)免疫組化發(fā)現(xiàn)ILK表達(dá)上調(diào)，并且與TGF－β1和Ⅳ型膠原表達(dá)呈正相關(guān);消癥散結(jié)類傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)復(fù)方制劑，能減少TGF－β誘導(dǎo)的ILK表達(dá)的下降［38］;黃酮類化合物槲皮素可以下調(diào)慢性環(huán)孢素腎病大鼠腎組織TGF－β1的表達(dá)，也可明顯改善血肌酐、尿蛋白等臨床指標(biāo)，從而延緩腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)程［39］。
4 展望
慢性環(huán)孢素腎病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚無(wú)明確的特異性治療及預(yù)防方法，而EMT引起的腎小管間質(zhì)纖維化是一個(gè)由多因素參與并相互作用的過(guò)程，因此對(duì)各種信號(hào)通路的傳導(dǎo)機(jī)制以及調(diào)控方式的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)有利于EMT的進(jìn)一步深入研究，也可促進(jìn)對(duì)CCN發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，相關(guān)研究促進(jìn)的各種疾病治療藥物的研發(fā)也有重要實(shí)踐價(jià)值。經(jīng)過(guò)前述的不懈研究，TGF－β/Smads/ILK通路與CCN的關(guān)系研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，其在CCN中的作用已初步明確。然而當(dāng)前仍有較多問(wèn)題需要進(jìn)一步明確，如CCN具體通過(guò)作用于TGF－β作為作用靶點(diǎn)，順延性引起其下游因子的改變，還是直接影響Smad以及ILK等下游各個(gè)環(huán)節(jié)目前尚未定論，有待進(jìn)一步的研究，相關(guān)阻斷劑以及藥物的研發(fā)，也主要集中在TGF－β，而特異性針對(duì)Smad等各指標(biāo)以及ILK的藥物研究較少，而且目前大多處于初期實(shí)驗(yàn)研究階段，還需要進(jìn)一步進(jìn)行后期臨床試驗(yàn)、臨床療效及安全性的觀察?？傊?，深入了解TGF－β/Smads/ILK通路尤其是其下游ILK與CCN發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，進(jìn)一步揭示CCN病變的機(jī)制并有針對(duì)性采取不同的干預(yù)措施，對(duì)CCN的發(fā)病機(jī)制研究及治療將會(huì)有新的突破。
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鄭 杰(綜述)，楊亦彬(審校)，曾強(qiáng)林
(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，貴州遵義 563099)
環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)是目前常用的強(qiáng)效免疫抑制藥物之一，廣泛用于器官移植的抗排異反應(yīng)以及一些免疫性疾病的治療。長(zhǎng)期使用CsA可引起慢性毒性而發(fā)生慢性環(huán)孢素腎病(chronic cyclosporine nephrotoxicity，CCN)，CCN 的致病機(jī)制尚未完全明確，間質(zhì)－上皮轉(zhuǎn)分化引起的慢性腎纖維化被認(rèn)為是其主要機(jī)制之一，研究顯示TGF－β介導(dǎo)的 TGF－β/Smad/ILK信號(hào)通路是CCN腎小管間質(zhì)纖維化過(guò)程中起著信號(hào)調(diào)控的重要通路，尤其是該通路下游因子ILK在CCN上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)分化過(guò)程中作用已引起重視，現(xiàn)就TGF－β/Smads/ILK信號(hào)通路的對(duì)CCN的潛在作用機(jī)制進(jìn)行綜述。
1 環(huán)孢素及其慢性腎臟毒性
環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)是一種親脂性環(huán)狀多肽化合物，由瑞士Sandoz公司1972年研究發(fā)現(xiàn)并由英國(guó)學(xué)者Borel于1976年臨床應(yīng)用，由于其可以有效抑制淋巴細(xì)胞反應(yīng)和增生而抑制免疫功能，一直作為異體移植患者免疫抑制首選藥物，也大量用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、銀屑病等免疫性疾病以及難治性腎病綜合征的治療［1］。近年來(lái)由于各種慢性疾病導(dǎo)致的終末性疾病需接受移植的患者日益增多，CsA等免疫抑制藥物的應(yīng)用愈加廣泛［2］，但長(zhǎng)期應(yīng)用的慢性毒副作用如環(huán)孢素腎病(chronic cyclosporine nephrotoxicity，CCN)等對(duì)其臨床應(yīng)用造成了較大影響［3］。研究顯示器官移植患者服用CsA超過(guò)12個(gè)月則發(fā)生慢性腎臟毒性可能性大大增加［4］。CCN臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的腎功能減退和不可逆的間質(zhì)條狀纖維化、腎小管萎縮，最終可導(dǎo)致移植腎功能喪失，CCN的病理機(jī)制尚未完全明確，被認(rèn)為是多因素綜合作用的復(fù)雜過(guò)程，而重要環(huán)節(jié)之一便是腎小管上皮－間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)分化 (Epithelial－mesenchymal transition，EMT)而發(fā)生的慢性腎間質(zhì)纖維化［5］。近年來(lái)研究顯示TGF－β/Smad/ILK信號(hào)通路在CCN腎間質(zhì)纖維化EMT過(guò)程中起著信號(hào)調(diào)控的重要通路，該通路尤其是下游因子ILK更是近年來(lái)學(xué)者們廣泛重視［6］?，F(xiàn)就TGF－β/Smads/ILK信號(hào)通路在環(huán)孢素腎病發(fā)病機(jī)制的作用進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧。
2 TGF－β/Smads/ILK信號(hào)傳導(dǎo)通路
2.1 通路上游TGF－β/Smad部分 TGF－β家族及其受體、Smads蛋白家族共同構(gòu)成了信號(hào)通路上游TGF－β/Smads部分［7］。TGF－β超家族的信號(hào)傳導(dǎo)雖早已被發(fā)現(xiàn)并得到廣泛研究，其信號(hào)傳導(dǎo)的具體機(jī)制目前仍未完全清楚，但其作為慢性纖維化的主要致病因子之一已得到公認(rèn)［8］。TGF－β共有 TGF－β1、TGF－β2、TGF－β3三個(gè)亞型，人體腎臟主要表達(dá) TGF－β1。TGF－β主要通過(guò)TGF－β受體在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，根據(jù)相關(guān)蛋白受體的結(jié)構(gòu)和功能特性TGF－β受體相應(yīng)分為Ⅰ型受體、Ⅱ型受體、Ⅲ型受體［9］。Smad蛋白家族是最早被證實(shí)的TGF－β受體激酶的底物，作為TGF－β調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)分子，其發(fā)現(xiàn)為闡明TGF－β超家族的作用機(jī)理提供了重要線索，根據(jù)其功能和特征的不同，Smads蛋白分子大致分為通路限制性Smad(R－Smads)、共同通路型(Co－Smad)以及抑制型(I－Smad)等三個(gè)基本類型［10］。通路正性調(diào)控作用主要由R－Smad介導(dǎo)，而I－Smad蛋白主要介導(dǎo)負(fù)性調(diào)控作用，正常機(jī)體R－Smad與I－Smad處于平衡狀態(tài)而維持正常生理功能，不同的致病原因引起TGF－β表達(dá)異常進(jìn)而激活通路后導(dǎo)致二者失衡而致?。?1］。
2.2 下游ILK的結(jié)構(gòu)及TGF－β/Smads/ILK完整通路發(fā)現(xiàn) 整合素連接激酶(integrin－linked kinase，ILK)是一種生物學(xué)活性多樣化的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其基因在人體位于染色體11p15.5－p15.4，cDNA 全長(zhǎng) 1.8 kb，分子量 59000，共編碼452個(gè)氨基酸［12］。ILK在正常人體心臟、肝臟、腎臟、腦等多個(gè)組織廣泛的表達(dá)，可參與多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，近年來(lái)研究顯示ILK是TGF－β在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的一個(gè)重要效應(yīng)物，作為 TGF－β/Smads信號(hào)通路下游因子在TGF－β介導(dǎo)的EMT中發(fā)揮一定作用［13］。Li等［14］發(fā)現(xiàn) ILK 參與 TGF－β通路介導(dǎo)的上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)分化過(guò)程;通過(guò)給予ILK特異性抑制劑阻斷ILK的作用后能下調(diào)TGF－β1表達(dá)，從而部分性阻斷其誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，減輕腎間質(zhì)纖維化［15］;Yang 等［16］則發(fā)現(xiàn)細(xì)胞與基質(zhì)積聚的相互作用可由ILK介導(dǎo)完成，從而認(rèn)為其可能與腎臟病變程度相關(guān)。Ortega等［17］也發(fā)現(xiàn)通過(guò)干預(yù)引起的TGF－β1下調(diào)過(guò)程中也伴隨ILK表達(dá)的相應(yīng)變化，說(shuō)明ILK不僅參與TGF－β1介導(dǎo)的信號(hào)通路，而且其表達(dá)受到TGF－β1的影響。
3 TGF－β/Smads/ILK通路在環(huán)孢素腎病中的作用
3.1 TGF－β/Smads/ILK通路與慢性腎纖維化研究已證實(shí)TGF－β/Smads/ILK通路通過(guò)參與腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化從而在腎纖維化的發(fā)生發(fā)展具有重要作用［18］。TGF－β通過(guò)對(duì)磷酸化Smad2/3進(jìn)行通路活化而發(fā)揮促纖維化作用，通過(guò)Smad 7途徑發(fā)揮抗腎纖維化作用，同時(shí)共通路蛋白如Smad4也參與該過(guò)程［19］。在各種致病因素的刺激下，TGF－β被激活而活化TGF－βI型受體，進(jìn)而引起Smad 2/3磷酸化，與共同通路蛋白Smad4結(jié)合而通過(guò)核膜進(jìn)入細(xì)胞核而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，引起相應(yīng)蛋白表達(dá)變化促使EMT的產(chǎn)生，而Smad 7作為抑制型蛋白，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TGF－βI型受體實(shí)現(xiàn)對(duì)Smad2/3磷酸化進(jìn)程的抑制作用而進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)，從而阻斷TGF－β超家族細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［20－21］。而 Smad2與 Smad3相互作用近年來(lái)也引起重視，在Smad2敲除后的UUO小鼠中腎小管上皮細(xì)胞colI、colⅢ及colⅣ等表達(dá)明顯增加，可能與 Smad2競(jìng)爭(zhēng)性的抑制 TGF－β1磷酸化Smad3，進(jìn)而延緩腎纖維化進(jìn)展［21］。Co－Smad也參與了腎纖維化的發(fā)生發(fā)展，如 Smad4便可以下調(diào)TGF－β1介導(dǎo)的colⅠ的表達(dá)從而緩解腎纖維化的進(jìn)展，Meng等［22］通過(guò)Smad4基因敲出小鼠發(fā)現(xiàn)Smad4的減少也抑制了Smad－7的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而引起腎臟功能性蛋白表達(dá)異常。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ILK參與TGF－βSmad通路介導(dǎo)的上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)分化過(guò)程，從而促進(jìn)慢性腎纖維化的發(fā)生發(fā)展。Li等［14］觀察到Smad可能與下游因子ILK組成Smad/ILK與RhoA共同作為TGF－β信號(hào)傳導(dǎo)通路的下游效應(yīng)分子參與了腎纖維化，在誘導(dǎo)EMT的過(guò)程中ILK表達(dá)明顯增多。ILK在正常腎臟中無(wú)或僅有極少量表達(dá)，隨著腎臟損傷的程度加重，ILK分布逐漸增多，其在小管間質(zhì)的陽(yáng)性面積的表達(dá)與小管間質(zhì)病變程度呈正相關(guān)［23］。在給予ILK特異性抑制劑QT－0267后可以引起腎小管上皮細(xì)胞TGF－β l表達(dá)下調(diào)，并且伴隨E－cadherin的表達(dá)變化［24］。Zhang 等［25］通過(guò)對(duì)大鼠單側(cè)輸尿管梗阻組 (unilateral ureteral obstruction，UUO)所致腎纖維化模型的研究同樣發(fā)現(xiàn)TGF－β/Smads/ILK通路激活是腎纖維化的重要機(jī)制，同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)低劑量紫杉醇對(duì)該通路有一定程度抑制作用從而緩解腎纖維化。晏強(qiáng)等［26］通過(guò)對(duì)腎移植患者研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎纖維化過(guò)程中不僅有TGF－β1的表達(dá)，同時(shí)ILK表達(dá)也大量增多，并且ILK表達(dá)水平與TGF－β1和Ⅳ型膠原的表達(dá)水平呈正相關(guān)，并于其研究中顯示TGF－β1在抗體介導(dǎo)的慢性排斥反應(yīng)中呈高表達(dá)。
3.2 TGF－β/Smads/ILK通路與環(huán)孢素腎病 作為慢性腎纖維化的重要通路之一，TGF－β/Smads/ILK通路在CCN的發(fā)生發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)該通路各因子調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)可為后續(xù)CCN的延緩及治療提供新的研究方向。Shihab等［2］在低鹽飲食環(huán)孢素腎病模型發(fā)現(xiàn)間質(zhì)纖維化發(fā)生之前已有TGF－β1 mRNA和蛋白表達(dá)升高，TGF－β1中和抗體能夠有效抑制腎組織TIMP－1和I型膠原蛋白等纖維化指標(biāo)的表達(dá)，說(shuō)明TGF－β1可能是CCN發(fā)病細(xì)胞起始因子之一。Khanna等［27］利用B6AF1小鼠造CCN模型，也發(fā)現(xiàn)TGF－β參與了CCN的發(fā)生發(fā)展。Langham等［29］經(jīng)過(guò)對(duì)9例器官移植而服用CsA形成環(huán)孢素腎病的患者腎組織檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)TGF－β1明顯升高，從臨床角度證實(shí)了TGF－β是CCN慢性腎纖維化的重要因子。Islam等［30］發(fā)現(xiàn)TGF－β不僅參與環(huán)孢素腎臟損害的發(fā)生發(fā)展，其特異性抗體α－TGF－β還可以部分減輕環(huán)孢素慢性腎纖維化。Ling等［31］也觀察到特異性抗體1D11能下調(diào)環(huán)孢素腎病小鼠TGF－β表達(dá)從而緩解腎纖維化進(jìn)展。CsA和他克莫司(FK506)可增強(qiáng)TGF－β1活性從而參與移植患者CCN進(jìn)程，CsA同時(shí)上調(diào)R－Smads表達(dá)并抑制I－Smads表達(dá)，促進(jìn)CCN的進(jìn)一步發(fā)展而導(dǎo)致病理?yè)p害加重［32］。
隨著TGF－β/Smads/ILK在CCN發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)一步明確，在環(huán)孢素腎病緩解方面，通過(guò)消除纖維化發(fā)展過(guò)程中病變組織產(chǎn)生的過(guò)多TGF－β1及其下游產(chǎn)物來(lái)預(yù)防或阻斷纖維化的發(fā)展已成為纖維化防治藥物研究的新切入點(diǎn)。Peng等［33］發(fā)現(xiàn)洛汀新及中藥丹參制劑聯(lián)合用藥可以顯著下調(diào)環(huán)孢素腎病大鼠TGF－β表達(dá)，從而為相關(guān)藥物治療CCN的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ);劉章鎖等［34］則觀察到羅格列酮可以下調(diào)TGF－β1表達(dá)而緩解CsA所致慢性腎纖維化;輔助性食用一些傳統(tǒng)埃及植物有助于緩解CCN慢性腎纖維化進(jìn)程，而其機(jī)制之一可能是下調(diào) TGF－β的表達(dá)［35］;Tao等［36］研究發(fā)現(xiàn)曲尼司特可以下調(diào)環(huán)孢素腎病大鼠腎臟TGF－β以及Smad－3的表達(dá)，從而經(jīng)過(guò)該通路緩解 CCN 的進(jìn)展;Sánchez－Pozosz等［37］研究發(fā)現(xiàn)聚合I型膠原蛋白可以通過(guò)下調(diào)TGF－β、α－SMA等減輕CCN腎纖維化。晏強(qiáng)等［26］在30例腎移植患者(25例接受CsA，5例接受FK506)腎活檢標(biāo)本中，通過(guò)免疫組化發(fā)現(xiàn)ILK表達(dá)上調(diào)，并且與TGF－β1和Ⅳ型膠原表達(dá)呈正相關(guān);消癥散結(jié)類傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)復(fù)方制劑，能減少TGF－β誘導(dǎo)的ILK表達(dá)的下降［38］;黃酮類化合物槲皮素可以下調(diào)慢性環(huán)孢素腎病大鼠腎組織TGF－β1的表達(dá)，也可明顯改善血肌酐、尿蛋白等臨床指標(biāo)，從而延緩腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)程［39］。
4 展望
慢性環(huán)孢素腎病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚無(wú)明確的特異性治療及預(yù)防方法，而EMT引起的腎小管間質(zhì)纖維化是一個(gè)由多因素參與并相互作用的過(guò)程，因此對(duì)各種信號(hào)通路的傳導(dǎo)機(jī)制以及調(diào)控方式的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)有利于EMT的進(jìn)一步深入研究，也可促進(jìn)對(duì)CCN發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，相關(guān)研究促進(jìn)的各種疾病治療藥物的研發(fā)也有重要實(shí)踐價(jià)值。經(jīng)過(guò)前述的不懈研究，TGF－β/Smads/ILK通路與CCN的關(guān)系研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，其在CCN中的作用已初步明確。然而當(dāng)前仍有較多問(wèn)題需要進(jìn)一步明確，如CCN具體通過(guò)作用于TGF－β作為作用靶點(diǎn)，順延性引起其下游因子的改變，還是直接影響Smad以及ILK等下游各個(gè)環(huán)節(jié)目前尚未定論，有待進(jìn)一步的研究，相關(guān)阻斷劑以及藥物的研發(fā)，也主要集中在TGF－β，而特異性針對(duì)Smad等各指標(biāo)以及ILK的藥物研究較少，而且目前大多處于初期實(shí)驗(yàn)研究階段，還需要進(jìn)一步進(jìn)行后期臨床試驗(yàn)、臨床療效及安全性的觀察?？傊?，深入了解TGF－β/Smads/ILK通路尤其是其下游ILK與CCN發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，進(jìn)一步揭示CCN病變的機(jī)制并有針對(duì)性采取不同的干預(yù)措施，對(duì)CCN的發(fā)病機(jī)制研究及治療將會(huì)有新的突破。
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