陳蒙蒙（綜述），黑飛龍（審校）

·綜 述·

非去極化心臟停搏液的研究進(jìn)展

陳蒙蒙（綜述），黑飛龍（審校）

心肌保護(hù)；心臟停搏液；非去極化；超極化；極化；聯(lián)合應(yīng)用

在心外科手術(shù)中，心肌保護(hù)效果與手術(shù)患者的術(shù)后恢復(fù)和遠(yuǎn)期預(yù)后都有著密切的關(guān)系，而心臟停搏液則是提供良好的心肌保護(hù)效果的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的高鉀停搏液因其去極化的特點(diǎn)可引起持續(xù)性跨膜離子流及能量消耗，導(dǎo)致患者術(shù)后心功能不全或心肌頓抑。近幾年，有學(xué)者提出“非去極化停搏液”的概念，其主要通過(guò)使心肌細(xì)胞膜電位保持“超極化”或者“極化”的非去極化狀態(tài)誘導(dǎo)心臟停跳。此時(shí)，細(xì)胞膜電位接近或維持在靜息電位，多數(shù)離子通道處于關(guān)閉狀態(tài)，減少了跨膜離子流以及為糾正紊亂的跨膜離子梯度所消耗的能量，因而能夠改善患者術(shù)后心功能，提高心肌保護(hù)效果。目前，很多藥物可以誘導(dǎo)心臟的非去極化停搏，本文主要從超極化、極化以及二者聯(lián)合應(yīng)用三方面對(duì)非去極化心臟停搏液的研究進(jìn)展做一綜述。

1 心臟停搏液概述

1.1 心臟停搏液的作用機(jī)制及分類(lèi)［1-2］心臟停搏液的作用機(jī)制是通過(guò)化學(xué)誘導(dǎo)的方法使心臟迅速停跳，減少心臟因電機(jī)械活動(dòng)所導(dǎo)致的能量消耗，同時(shí)減輕缺血再灌注損傷，保存心肌細(xì)胞的活性和功能，使外科醫(yī)生能在清晰、安靜的術(shù)野進(jìn)行手術(shù)操作。根據(jù)心臟停搏時(shí)心肌細(xì)胞膜電位是否處于去極化狀態(tài)，心臟停搏液可分為去極化停搏液和非去極化停搏液兩大類(lèi)，后者又可分為超極化停搏液和極化停搏液。

1.2 高鉀去極化停搏液的特點(diǎn) 髙鉀停搏液一直廣泛應(yīng)用于臨床中，且有較好的心肌保護(hù)作用，但近年來(lái)隨著危重患者不斷增多，手術(shù)日趨復(fù)雜，對(duì)心肌保護(hù)的要求也越來(lái)越高，大量研究顯示傳統(tǒng)高鉀停搏液的心肌保護(hù)效果已不能令人滿(mǎn)意［1］：高鉀停搏液因其去極化停搏的特點(diǎn)可使大量的離子通道和離子交換體激活，引起持續(xù)性的跨膜離子流和能量消耗，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Na+/Ca2+超載，同時(shí)加重心肌的缺血和再灌注損傷。

1.3 非去極化停搏液的特點(diǎn) 非去極化心臟停搏液通過(guò)使心肌細(xì)胞膜電位維持在靜息電位誘導(dǎo)心臟停跳，減少了缺血再灌注期間心肌細(xì)胞膜各種離子通道和離子交換體的激活，避免因離子流動(dòng)所致的缺血再灌注損傷和能量消耗，以及Ca2+超載和Na+超載所致的心肌和內(nèi)皮損傷。目前，有多種藥物可以誘導(dǎo)心臟在心肌細(xì)胞膜電位非去極化的狀態(tài)下停跳。Chambers等［2］認(rèn)為，腺苷和ATP敏感性鉀離子通道（KATP通道）開(kāi)放劑可誘導(dǎo)心臟在超極化的狀態(tài)下停跳，基于這兩種藥物的停搏液稱(chēng)為超極化停搏液；而河豚毒素、普魯卡因、利多卡因等鈉離子通道阻滯劑可誘導(dǎo)心臟在極化的狀態(tài)下停跳，基于這幾種藥物的停搏液稱(chēng)為極化停搏液。

2 超極化停搏液

超極化停搏液通過(guò)使心肌細(xì)胞膜電位發(fā)生超極化誘導(dǎo)心臟停跳，其作用機(jī)制為［1］：①通過(guò)激活心肌細(xì)胞膜K+通道，促進(jìn)K+外流，縮短了動(dòng)作電位時(shí)程，尤其是動(dòng)作電位平臺(tái)期，因而Ca2+內(nèi)流減少，降低了心臟收縮功能，同時(shí)減輕了心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。②K+外流增加使心肌細(xì)胞膜電位超極化，將膜電位維持在-90 mV以下而無(wú)法產(chǎn)生動(dòng)作電位，心臟停搏在舒張期。目前，超極化停搏液中常用的停搏藥物主要是腺苷和KATP通道開(kāi)放劑。

2.1 腺苷

2.1.1 腺苷的作用機(jī)制 腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤，主要來(lái)自于ATP的降解，通過(guò)與心血管系統(tǒng)中的腺苷受體結(jié)合發(fā)揮作用。其作用機(jī)制為［3］：①通過(guò)興奮心肌細(xì)胞膜的A1受體激活KATP通道，外向K+電流增加，心肌細(xì)胞膜電位發(fā)生超極化，無(wú)法產(chǎn)生動(dòng)作電位而使心臟停搏在舒張期；②腺苷與A1受體結(jié)合通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路降低Ca2+通道的磷酸化程度，Ca2+通道開(kāi)放減少使Ca2+內(nèi)流減少，從而降低心臟的收縮功能?；谶@兩種作用，腺苷可誘導(dǎo)心臟停搏在舒張期。

2.1.2 基礎(chǔ)與臨床研究 腺苷作為一種心臟停搏劑或心臟停搏液中的一種添加成分，具有良好的心肌保護(hù)作用。Mantovani等［4］在鼠離體心臟灌流的研究中，應(yīng)用腺苷作為St.Thomas停搏液的添加劑，發(fā)現(xiàn)其能縮短心臟停搏的時(shí)間，降低肌酸激酶的水平，減少再灌注期間心率的波動(dòng)，提高心肌的保護(hù)效果。Jakobsen等［5］提出腺苷取代停搏液中的高鉀誘導(dǎo)豬的心臟停搏，能夠增加冠脈血流并且保護(hù)內(nèi)皮超極化因子介導(dǎo)的血管舒張作用，從而改善心肌保護(hù)作用。Liu等［6］進(jìn)行的臨床研究發(fā)現(xiàn)使用添加腺苷的高鉀停搏液誘導(dǎo)心臟停跳，能夠降低肌鈣蛋白水平，減少白介素（IL）-6、IL-8等炎性因子的釋放，顯著減輕對(duì)線粒體的損傷，提高心肌保護(hù)效果。但Ahlsson等［7］臨床研究發(fā)現(xiàn)在冷停搏液中添加高濃度腺苷，與安慰劑組相比不能提高心肌保護(hù)效果。

2.1.3 腺苷的局限性 大部分研究表明腺苷作為停搏劑或停搏液的添加成分具有較好的心肌保護(hù)作用，但腺苷也存在以下限制因素：①腺苷的半衰期較短（短效性），只有大劑量使用的時(shí)候才會(huì)誘導(dǎo)心肌停搏（低效性），但是高劑量的腺苷會(huì)導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓等副反應(yīng)的產(chǎn)生［8］。②腺苷具有溫度依賴(lài)性，其效果隨著溫度的降低而減弱［9］。故腺苷因具有短效性、低效性、高劑量副反應(yīng)及溫度依賴(lài)性等，更適合作為一種停搏液的添加成分或與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。

2.1 KATP通道開(kāi)放劑

2.2.1 KATP通道開(kāi)放劑的作用機(jī)制 KATP通道開(kāi)放劑除具有超極化停搏液的作用機(jī)制外，還可使血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生超極化，具有舒張血管和保護(hù)內(nèi)皮的作用［10］。基于以上機(jī)制，KATP通道開(kāi)放劑誘導(dǎo)心臟在舒張期停搏，同時(shí)能夠增加冠脈流量并提高心肌保護(hù)效果。

2.2.2 基礎(chǔ)與臨床研究 KATP通道開(kāi)放劑（例如阿普卡林、吡那地爾和尼可地爾等）因能夠提供接近生理狀態(tài)的膜電位，減輕缺血再灌注損傷，提高心肌保護(hù)效果，有希望成為一種比較理想的心臟停搏藥物。Steensrud等［11］發(fā)現(xiàn)用尼可地爾取代St.Thomas停搏液中高鉀誘導(dǎo)豬的心臟停跳，與St.Thomas停搏液相比能顯著改善心肌能量保存和心臟功能恢復(fù)。Lin等［12］在兔離體心臟灌流的研究中，發(fā)現(xiàn)吡那地爾作為添加成分加入高鉀停搏液中，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)鈣瞬態(tài)變化減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載，改善心肌缺血后收縮功能，提高心肌保護(hù)效果。曾志勇等［13］應(yīng)用貓的體外循環(huán)模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)含吡那地爾的超極化停搏液不僅能減少體外循環(huán)缺血再灌注導(dǎo)致的細(xì)胞壞死，而且能夠抑制再灌注期間發(fā)生的細(xì)胞凋亡。在Li等［14］的臨床研究中，用尼可地爾對(duì)手術(shù)患者進(jìn)行預(yù)處理，能夠降低患者術(shù)后血清中的肌酸激酶和肌鈣蛋白，同時(shí)能夠提高患者的心輸出量，增強(qiáng)心肌保護(hù)作用。Chinnan等［15］進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn)，在心外科的直視手術(shù)中，尼可地爾作為高鉀停搏液的佐劑能夠明顯縮短誘導(dǎo)心臟停跳的時(shí)間，提高心肌保護(hù)的效果。以上臨床研究中KATP通道開(kāi)放劑均作為輔助成分，目前仍無(wú)以其為基本成分的停搏液的臨床研究。

2.2.3 KATP通道開(kāi)放劑的局限性 以上研究證明KATP通道開(kāi)放劑可作為傳統(tǒng)停搏液的一種替代方法，但其存在以下局限性：①KATP通道開(kāi)放劑具有致心律失常的作用且增加心室纖顫的發(fā)生率，這可能與KATP通道開(kāi)放劑增加K+外流，縮短心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程以及有效不應(yīng)期有關(guān)［16］。②KATP通道開(kāi)放劑易導(dǎo)致全身低血壓反應(yīng)，這可能與其具有血管擴(kuò)張作用有關(guān)［17］。③KATP通道開(kāi)放劑的應(yīng)用會(huì)增加再灌注時(shí)的心肌氧耗［18］。④KATP通道開(kāi)放劑一般需要高濃度的載體，如二甲基亞砜、乙醇等［19］。這些問(wèn)題的出現(xiàn)限制了含有KATP通道開(kāi)放劑的心臟停搏液在臨床中的應(yīng)用。

3 極化停搏液

3.1 極化停搏液的作用機(jī)制 極化停搏液通過(guò)使心肌細(xì)胞膜電位處于極化狀態(tài)誘使心臟停跳，其作用機(jī)制是［1］：直接阻滯電壓依賴(lài)性Na+通道，將細(xì)胞膜電位鉗定在-80～-90 mv之間，抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生，使心臟在舒張期停搏。目前誘導(dǎo)心臟在極化狀態(tài)停搏的藥物主要是鈉離子通道阻滯劑，包括河豚毒素、普魯卡因、利多卡因等。

3.2 基礎(chǔ)與臨床研究 ①河豚毒素是一種選擇性的鈉通道阻滯劑，其能有效誘導(dǎo)心臟停跳，但因毒性較高一般只應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)［20］。普魯卡因直接阻滯鈉通道，具有抗心律失常和穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用［21］。②普魯卡因常作為心臟停搏液的一種添加成分，存在于St.ThomasⅠ停搏液中而在St.ThomasⅡ中被去除掉，原因是有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在停搏液中加入低濃度普魯卡因幾乎起不到保護(hù)效果，但高濃度會(huì)引起心率和冠脈流量的抑制現(xiàn)象［22］。③利多卡因能有效阻滯鈉通道，誘導(dǎo)心臟停搏在舒張期。Bito A等［23］在鼠的離體心臟灌流的研究中，發(fā)現(xiàn)基于利多卡因的停搏液能夠誘導(dǎo)心臟快速停跳并提高心肌保護(hù)效果。Yamaguchi等［24］研究表明利多卡因與鎂離子聯(lián)合應(yīng)用于含血停搏液可誘導(dǎo)犬心臟有效停搏，其有效性與高鉀停搏液大致相當(dāng)。但利多卡因的清除主要依賴(lài)于腎臟的功能，對(duì)于手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)、大劑量灌注或者肝、腎損害和心衰的患者，其腎功下降可能會(huì)引起利多卡因蓄積，即使應(yīng)用低濃度的利多卡因也存在風(fēng)險(xiǎn)，故有學(xué)者質(zhì)疑利多卡因使用的安全性［25］。以上是利多卡因相關(guān)停搏液的基礎(chǔ)研究，而利多卡因相關(guān)停搏液的臨床研究著重于腺苷和利多卡因聯(lián)合應(yīng)用的研究，將在下文中進(jìn)行詳細(xì)介紹。

4 聯(lián)合應(yīng)用

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)心臟停搏液的研究仍在進(jìn)行中，超極化停搏液與極化停搏液都存在優(yōu)勢(shì)與不足，若二者結(jié)合應(yīng)用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)心肌保護(hù)效果，并且能夠減少單獨(dú)應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生?；谶@種理論，近幾年研究較多且效果較好的是一種腺苷與利多卡因聯(lián)合應(yīng)用的新型非去極化停搏液。

4.1 腺苷-利多卡因（adenosine-lidocaine，AL）停搏液的作用機(jī)制 AL停搏液的心肌保護(hù)作用優(yōu)于其他停搏液，其作用機(jī)制大概包括以下幾方面［26］：①在心臟停跳的過(guò)程中，AL停搏液可以更好地保存ATP、磷酸肌酸和糖原貯備。②腺苷通過(guò)啟動(dòng)A1受體減慢竇房結(jié)的起搏頻率，延緩房室結(jié)的沖動(dòng)傳導(dǎo)，降低心臟的收縮功能，即負(fù)性的變時(shí)、變力、變傳導(dǎo)作用，有利于誘導(dǎo)心臟停跳。③腺苷和利多卡因能夠關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上的快Na+通道并將細(xì)胞膜電位保持在靜息電位左右，減少了跨膜離子流，同時(shí)節(jié)省了為糾正紊亂的跨膜離子梯度所消耗的能量。④腺苷和利多卡因具有舒張冠脈血管的作用，明顯降低冠脈阻力，提高冠脈血流量，有利于心功能的改善。⑤AL停搏液與高鉀停搏液K+濃度存在差異，AL停搏液中K+的濃度接近人體的生理濃度，而高鉀停搏液中的高濃度K+可能會(huì)損傷冠脈血管內(nèi)皮，并且可能與缺血再灌注后左心功能不全相關(guān)。

4.2 基礎(chǔ)與臨床研究 在大量的實(shí)驗(yàn)研究中，AL停搏液的心肌保護(hù)作用主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：①AL停搏液的心臟停搏和心肌保護(hù)作用：腺苷和利多卡因聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)心臟停搏是由Dobson等［26］首次提出，并于2005年申請(qǐng)專(zhuān)利［27］，發(fā)現(xiàn)其心肌保護(hù)效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的高鉀停搏液，表現(xiàn)為能夠縮短心肌停搏的時(shí)間，降低冠脈血管阻力，改善左心室的功能恢復(fù)等。O＇Rullian等［28］報(bào)道的病例中，一個(gè)進(jìn)行第四次手術(shù)的71歲男性患者，術(shù)中使用AL全血停搏液誘導(dǎo)心臟停搏，體外循環(huán)時(shí)間9.8 h，主動(dòng)脈夾閉為7 h，術(shù)后食道超聲監(jiān)測(cè)心功能沒(méi)有下降，患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，監(jiān)護(hù)48 h后平穩(wěn)出院。Jin等［17］進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究中，比較中、高鉀離子濃度的AL停搏液和典型高鉀停搏液在先心病患兒手術(shù)中的心肌保護(hù)作用，結(jié)果表明三種停搏液的臨床應(yīng)用都是安全有效的，均能使心臟在2 min內(nèi)停跳且沒(méi)有明顯的機(jī)械或電活動(dòng)，但中等鉀含量AL組的血清肌鈣蛋白的水平明顯低于高鉀AL組和高鉀停搏液組。②AL停搏液的心臟保存作用：一般情況下，在冷缺血保存的條件下，人的心臟保存時(shí)間限制在4～5 h。Rudd等［29-30］研究發(fā)現(xiàn)含鉀量正常的AL停搏液在4℃和28～30℃時(shí)都能保證供體心臟保存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6～8 h，并且其心肌保存效果優(yōu)于KH液和Celsior保存液，能夠明顯提高主動(dòng)脈流量、冠脈流量并能降低心臟移植和心外科手術(shù)中心肌頓抑的發(fā)生率。③AL停搏液的抗炎作用：在心臟停跳過(guò)程中，多核中性粒細(xì)胞及炎性因子的激活很可能導(dǎo)致患者術(shù)后心功能不全以及其他不利的后果［31］。Shi等［32］報(bào)道AL停搏液能夠抑制多核中性粒細(xì)胞的功能，包括減少超氧負(fù)離子的產(chǎn)生，抑制黏附分子的表達(dá)和中性粒細(xì)胞的遷移等。

5 結(jié)語(yǔ)

目前心臟手術(shù)中危重癥患者不斷增多，心臟手術(shù)日趨復(fù)雜，手術(shù)時(shí)間不斷延長(zhǎng)，迫切需要進(jìn)一步改善心臟停搏液的心肌保護(hù)效果，非去極化停搏液，尤其是AL停搏液，與傳統(tǒng)的高鉀停搏液相比具有廣闊的應(yīng)用前景，但在進(jìn)入臨床應(yīng)用之前，仍需要在大規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行研究和探索。

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2012-05-21）

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