李明亮，周成斌，章曉華

·綜 述·

人工胎盤的研究進展

李明亮，周成斌，章曉華

人工股盤；胎兒；體外膜肺氧合；早產(chǎn)兒；

“胎兒是個患者（Fetus as a Patient）”是國際胎兒醫(yī)學倡導(dǎo)的宗旨。隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展，胎兒醫(yī)學已從產(chǎn)前診斷發(fā)展到胎兒外科。雖然宮內(nèi)胎兒手術(shù)已取得顯著成績，但是手術(shù)后的早產(chǎn)是胎兒手術(shù)的主要并發(fā)癥和致死原因之一。針對宮內(nèi)治療或其它產(chǎn)科原因引發(fā)的妊娠中期早產(chǎn)，基于體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術(shù)的人工胎盤（Artificial Placenta）是胎兒宮外生命支持的重要技術(shù)。本文對人工胎盤的研究進展做一綜述。

1 人工胎盤研發(fā)簡史

早在1932年，英國作家Aldous Huxley在他的作品Brave New World中描述了人工胎盤的雛形，包括貯血器、人工肺、廢物過濾器等，反映了人們對人工胎盤的渴望與追求。最初設(shè)想的人工胎盤經(jīng)臍靜脈輸送氧合血，維持患有急性呼吸窘迫綜合征的新生兒繼續(xù)發(fā)育。1957年Harned HS等用人工心肺機做為人工胎盤支持宮內(nèi)窒息的胎羊，但支持時間不足1 h。到1963年，Callaghan等［1］報道一只胎羊在人工胎盤轉(zhuǎn)流40 min后成功分娩并存活。隨后Zapol等［2］報道人工胎盤的支持時間可以達到55 h。到八十年代末，由日本東京大學Kuwabara Yoshinori教授領(lǐng)銜的團隊開展人工胎盤的研究，為常規(guī)治療無法存活的胎兒提供生命支持，也為胎兒外科術(shù)后早產(chǎn)提供補救措施，與此同時，建立一套宮外維持胎兒生長發(fā)育的孵育系統(tǒng)，也有利于開展胎兒生理與病理生理的實驗觀察和研究，人工胎盤支持下胎羊最長存活543 h［3-4］。進入九十年代，日本神戶大學Sakata Masahiro等［5］將離心泵引入人工胎盤系統(tǒng)，胎羊在人工胎盤支持下最長存活237 h，存在肺生長發(fā)育和成熟的現(xiàn)象。到本世紀，Reoma等［6］在人工胎盤的研究中使用無泵型人工膜肺，在4 h的研究期間能夠有效支持氣體交換并保持胎羊血液循環(huán)正常。然而，到目前為止，人工胎盤尚未常規(guī)進入臨床使用。

2 人工胎盤與新生兒體外膜肺氧合的區(qū)別

基于ECMO的人工胎盤與新生兒ECMO的主要區(qū)別在于人工胎盤支持下的循環(huán)模式是胎兒循環(huán)，支持的目的是替代胎盤功能，提供胎兒氣體交換和營養(yǎng)支持等；新生兒ECMO下的循環(huán)模式是生后循環(huán)方式，支持的目的是呼吸支持和（或）循環(huán)支持。由此產(chǎn)生的區(qū)別見表1。

3 人工胎盤裝置

如同ECMO一樣，人工胎盤裝置（見圖1和圖2）主要包括心泵和人工肺，是否還需要超濾器排出代謝廢物在既往的研究中尚未提及。

3.1 心泵 生理性胎盤循環(huán)的動力來源于胎兒、母體的心臟跳動，胎盤血流量占胎兒心輸出量的40%～50%。有學者提出無泵型人工胎盤，依賴胎兒心臟驅(qū)動血流通過人工肺進行氧合和排出二氧化碳［6］。但是臍血管插管容易引起血管收縮，使流經(jīng)人工肺的血流無法有效控制，不能長時間的進行胎兒生命支持。因此大多數(shù)人工胎盤的研究包含有心泵。從Zapol［2］研究中的滾壓泵，到Sakata［5］引入離心泵，人工胎盤心泵的發(fā)展伴隨著體外循環(huán)動力泵的發(fā)展而變遷。借鑒胎兒體外循環(huán)的研究經(jīng)驗，人工胎盤使用的心泵需要有精細的流量控制，同時盡可能地減少預(yù)充量。軸流泵已在胎兒體外循環(huán)中應(yīng)用，值得在人工胎盤中嘗試。

3.2 人工肺 人工胎盤研究中最早使用轉(zhuǎn)碟式人工肺，支持時間短；當硅膠膜肺出現(xiàn)以后，人工胎盤的支持時間明顯延長［7］。但是預(yù)充量大，不太適合低體重的胎兒。中空纖維膜肺經(jīng)過抗?jié)B漏技術(shù)的改進，已成為人工胎盤研究中的主要人工肺。近來研制的中空纖維膜肺跨膜壓明顯減少，適合在無泵型人工胎盤中應(yīng)用，但是支持的時間還比較有限，并且存在明顯的低血壓。為防止血栓形成或減少血液激活，不同品牌的中空纖維膜肺有各種涂層，這些涂層對胎兒的發(fā)育和人工胎盤支持期間出凝血機制的影響值得探索。

表1 人工胎盤與新生兒ECMO的區(qū)別

圖1 Reoma等報道的將無泵環(huán)路引入人工胎盤

圖2 Nobuya Unno等報道的示意圖

3.3 含血預(yù)充 胎兒血容量少，人工胎盤裝置需要含血預(yù)充，減少對胎兒紅細胞比容（Hct）的影響，避免血液稀釋影響血液攜氧能力。人工胎盤研究中多采用孕羊血或提前采集的成年羊血。既往研究表明成年羊血紅蛋白的氧離曲線相對于胎羊血紅蛋白右移，成年羊血預(yù)充容易降低胎羊血液攜氧能力，不利于組織間氧的釋放。與此相反，人類的胎兒血紅蛋白與成年型血紅蛋白氧離曲線接近，宮內(nèi)換血治療胎兒血液疾病不影響胎兒存活，有力地證明了這一點。人類胎兒是通過提高血紅蛋白含量來適應(yīng)宮內(nèi)低氧環(huán)境，妊娠晚期胎兒Hct為（0.54±0.05）。因此，人工胎盤裝置應(yīng)采用含血預(yù)充，保持人工胎盤支持期間較高的Hct。

4 插管［3-4］

臍血管是胎盤與胎兒連接的通路，因此，人工胎盤插管的主要部位是臍血管。理論上連接所有的臍血管將獲得最大的流量，但是臍血管容易痙攣、收縮，在人工胎盤的循環(huán)中，經(jīng)臍動脈流出的血流速度受血管管腔大小的影響比經(jīng)臍靜脈流入的血流速度更為明顯，因此，不論是需要心泵的人工胎盤，還是無泵型人工胎盤，臍血管插管尖端都需要通過臍環(huán)進入胎兒體內(nèi)，減少臍血管收縮對流量的干擾。Arens等［8］報道，平均體重2.45 kg的胎羊體內(nèi)，經(jīng)臍血管插入14G插管，插入長度60～80 mm，采用無泵型人工胎盤，平均流量可以達到139 ml/min，然而維持時間不超過4 h。為獲得更有效的引流量，有文獻報道經(jīng)胎羊頸內(nèi)靜脈插管引出血液［9］，氣體交換后輸入臍靜脈，平均流量可以達到94 ml/（kg·min），維持時間超過24 h，然而這種循環(huán)路徑對胎兒循環(huán)的影響沒有詳細的報道。

5 人工羊水

胎兒的皮膚沒有發(fā)育成熟，人工胎盤支持下的胎兒脫離母體后仍需要在液體環(huán)境中生存。胎兒的溫度比母體高0.5～2℃，因此，人工羊水的溫度在38～40℃。人工羊水的成分以晶體為主，如生理鹽水、林格氏液等，還含有一部分膠體。為預(yù)防感染，增加抗生素，并且在人工胎盤支持階段，不斷監(jiān)測羊水病原體感染征象，避免對胎兒生長發(fā)育的影響［3-4，10］。

6 人工胎盤對胎羊的影響

6.1 對循環(huán)系統(tǒng)的影響 經(jīng)歷數(shù)天至數(shù)周的人工胎盤支持，既往研究顯示胎羊出現(xiàn)低血壓、腹水、胸水以及皮下水腫，最終循環(huán)衰竭死亡［3］。這一方面可能與人工胎盤不恰當?shù)念A(yù)充液成分、轉(zhuǎn)流中產(chǎn)生的全身炎癥反應(yīng)以及毛細血管滲漏等因素有關(guān)，另一方面也可能與胎兒心衰有關(guān)。有研究顯示短時間的胎羊體外循環(huán)明顯影響胎羊心肌收縮和鈣離子代謝［11］。推測生理低氧狀態(tài)下的人工胎盤影響胎羊心功能，探討胎羊心功能惡化的作用機制有利于人工胎盤的長期支持。針對胎兒水腫，人工胎盤中增加透析或超濾有可能減少水潴留。

6.2 對呼吸系統(tǒng)的影響 人工胎盤主要針對胎兒肺發(fā)育進行支持。當人工胎盤氧供大于10 ml（min· kg），胎羊組織氧利用度沒有變化；當氧供小于該值時，氧利用度明顯受到抑制，表明胎羊在人工胎盤支持下的氧代謝與生理條件下的氧代謝一致［12］。Kozuma等［13］報道人工胎盤支持下胎羊出現(xiàn)間斷性的呼吸運動。Yasufuku［14］檢測人工胎盤支持前后羊水磷脂、血漿皮質(zhì)醇和甲狀腺素T3的含量，并且比較“濕肺”和“干肺”重量，觀察肺組織超微結(jié)構(gòu)等，顯示人工胎盤支持下胎羊肺臟不斷生長和成熟。表明人工胎盤對于胎兒肺發(fā)育是有利的。

6.3 內(nèi)分泌代謝的變化 妊娠晚期胎兒腎上腺逐漸成熟，有學者觀察到人工胎盤支持下胎羊溫度下降后胎齡較大的胎羊出現(xiàn)氧利用度增加［15］，血漿去甲腎上腺素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇含量上升。這對于生活在低氧環(huán)境中的胎羊長期存活不利，因此人工胎盤應(yīng)避免低溫。胎羊體外循環(huán)中也產(chǎn)生類似的應(yīng)激反應(yīng)，加大麻醉深度，減少應(yīng)激反應(yīng)，能夠提高胎羊存活率［16］。對于人工胎盤長期支持的胎羊是否需要加大麻醉深度，減少人工胎盤對胎羊內(nèi)分泌代謝的影響，值得深入研究。

7 人工胎盤支持的預(yù)后

日本學者報道，在人工胎盤支持下，無鎮(zhèn)靜、肌松藥處理的胎羊最長存活236 h，有呼吸運動和肺發(fā)育現(xiàn)象［4，13-14］；經(jīng)過鎮(zhèn)靜和肌松藥處理的胎羊最長存活543 h，實驗結(jié)束時胎羊未能轉(zhuǎn)為自主呼吸［17］。Callaghan等［1］報道，3只經(jīng)過人工胎盤支持40 min的胎羊成功脫離人工胎盤，自主呼吸，循環(huán)穩(wěn)定，其中1只存活。說明人工胎盤可以作為胎兒宮外繼續(xù)發(fā)育的重要生命支持手段，并能過渡到新生兒階段，依賴自身發(fā)育成熟的器官存活。人工胎盤支持不成功的原因眾多，有循環(huán)衰竭、插管不當、顱內(nèi)出血、低氧血癥或呼吸衰竭等，使用鎮(zhèn)靜和肌松藥的胎羊可能因為呼吸肌發(fā)育不良導(dǎo)致生后呼吸窘迫［17］。與正常出生斷臍后的胎羊相比，人工胎盤支持下的胎羊往往因為循環(huán)衰竭不能過渡到新生兒階段，可能與人工胎盤中的預(yù)充、轉(zhuǎn)流方式以及人工材料的接觸等因素有關(guān)，因此，人工胎盤支持對胎羊循環(huán)狀況的影響值得進一步研究。

8 總 結(jié)

人工胎盤的研究經(jīng)歷了數(shù)十年，已取得相對長時間的成功，也證明胎兒在人工胎盤支持期間存在生長發(fā)育，但是在技術(shù)環(huán)節(jié)中還很不成熟，對胎羊生理以及病理生理的變化認識不足，要成功將人工胎盤應(yīng)用于臨床并“分娩”胎兒仍需要學者們共同努力。

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R654.1

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1672-1403（2013）01-0053-04

2012-06-09）

日期：2012-11-08）

“十二五”國家科技支撐計劃課題（2011BAI11B22）

510080，廣東廣州，廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學科學院心外科［李明亮（南方醫(yī)科大學研究生學院）］

周成斌，Email：zcbwwww＠163.com