亓珅 杜怡峰

阿爾茨海默病（Alzheimer diease，AD）是一種以進(jìn)行性記憶缺失和癡呆為特征的神經(jīng)退行性疾病。其典型病理學(xué)改變?yōu)槔夏臧撸╯enile plaques，SP）、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NT）和廣泛神經(jīng)元缺失。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍不完全清楚。現(xiàn)已公認(rèn)炎性反應(yīng)在AD發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)和炎性因子在炎性反應(yīng)中起主要作用。本文就最近關(guān)于炎性反應(yīng)在AD發(fā)病機(jī)制中的作用及相關(guān)治療進(jìn)展作一綜述。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞

1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞的生理特性 小膠質(zhì)細(xì)胞屬單核吞噬系統(tǒng)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的固有免疫組織的代表?，F(xiàn)在廣泛認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞的起源于中胚葉，它們擔(dān)任CNS免疫防御的第一道防線，保護(hù)大腦免受損傷和病原體的侵入。在成熟的CNS中，小膠質(zhì)細(xì)胞僅占大腦皮質(zhì)神經(jīng)膠質(zhì)總數(shù)的5%［1］，盡管其數(shù)量很少，但在維持大腦穩(wěn)態(tài)方面起主要作用。在健康成年人大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞更新率很低而且細(xì)胞數(shù)穩(wěn)定，細(xì)胞密度約為6個／mm3。小膠質(zhì)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上主要有分枝狀和阿米巴狀。一般情況下小膠質(zhì)細(xì)胞保持分枝狀，胞體較小，并且有各種表面標(biāo)記物，如CD11b、結(jié)合在F4／80分子上的凝集素、鈣結(jié)合蛋白、離子鈣接頭蛋白分子1抗體（ionized calcium binding adapter molecule 1，Iba1）和主要組織相容性抗原復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類分子等表達(dá)；活化狀態(tài)下呈阿米巴狀，突起回縮變短，胞體增大。小膠質(zhì)細(xì)胞通過伸縮胞體以改變活化狀態(tài)和表型標(biāo)記物的表達(dá)，迅速對胞外環(huán)境作出反應(yīng)。

小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和腦血管關(guān)系密切。這些細(xì)胞可以迅速遷至受損部位保護(hù)CNS免受損害。Davalos等［2］研究發(fā)現(xiàn)，在激光刺激1min之內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞就會做出反應(yīng)，隨后鄰近的小膠質(zhì)細(xì)胞30min內(nèi)遷至損傷部位并誘導(dǎo)損傷部位的炎性反應(yīng)，甚至全身的炎性反應(yīng)。靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)突觸仍保持直接聯(lián)系。缺血損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)突觸的聯(lián)系更頻繁和持久（大約持續(xù)1h）［3］。上述研究顯示小膠質(zhì)細(xì)胞在維持正常腦組織的穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，并可對CNS的損傷做出識別和反應(yīng)。

1.2 小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與AD 經(jīng)β淀粉樣蛋白（βamyloid peptide，Aβ）刺激的小膠質(zhì)細(xì)胞可以誘導(dǎo)促炎因子的合成和分泌［4－6］，包括白細(xì)胞介素 1β（interleukin1β，IL－1β）、白細(xì)胞介素 6（interleukin6，IL－6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF－α）、干擾素 γ（interferonγ，IFN－γ）、轉(zhuǎn)化生長因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）、生長因子、趨化因子以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α、1β、2和多數(shù)同質(zhì)的CCL2／單核細(xì)胞趨化蛋白1，還包括活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮族。小膠質(zhì)細(xì)胞也可以產(chǎn)生許多其他免疫介質(zhì)，包括巨噬細(xì)胞集落刺激因子和補(bǔ)體蛋白C1q。大量文獻(xiàn)表明，炎性反應(yīng)促進(jìn)了Aβ的沉積，導(dǎo)致神經(jīng)元丟失和認(rèn)知障礙，在AD病情發(fā)展全程中起著必不可少的作用。即使局部的炎性反應(yīng)如骨關(guān)節(jié)炎也可能誘發(fā)神經(jīng)炎性反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn) AD的發(fā)展［7］。小膠質(zhì)細(xì)胞活化后對CD11b、CD68、補(bǔ)體受體3和CD45的免疫反應(yīng)性增加［8－9］，且與斑塊形成密切相關(guān)。對AD患者尸檢發(fā)現(xiàn)，AD患者體內(nèi)炎性因子與趨化因子，如IFN－γ、TNF－α等含量增多。IFN－γ和 TNF－α均已被證明可增加Aβ的產(chǎn)量，也可以損害小膠質(zhì)細(xì)胞降解Aβ的能力。因其既有神經(jīng)毒性，又可降低胰島素降解酶水平，而這種酶是Aβ降解的關(guān)鍵酶，通過這種共同作用的機(jī)制增加斑塊的沉積。

1.3 相關(guān)治療 由于小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與AD關(guān)系密切，許多藥物通過抑制其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)達(dá)到治療AD的效果。質(zhì)子泵抑制劑［10］如蘭索拉唑和奧美拉唑可以抑制TNF－α和IL－6的分泌，減弱小膠質(zhì)細(xì)胞的毒性，還可以協(xié)同布洛芬對小膠質(zhì)細(xì)胞起到抗炎作用。非甾體類抗炎藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑可能對AD的治療有協(xié)同作用。藍(lán)莓濃縮物能夠通過抑制p44／42促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制Aβ引起的小膠質(zhì)活化［11］。進(jìn)一步尋找可能的天然抗炎物質(zhì)的研究非常必要。過氧化酶活化增生受體γ抗體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR－γ）可通過IL－10抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。據(jù)報道PPAR－γ激動劑在AD早期已證實有效［12］。

2 星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞在CNS的作用還不完全清楚［13］。星形膠質(zhì)細(xì)胞在膠質(zhì)細(xì)胞中體積最大，分布最為廣泛，突起長而分支多，填充于神經(jīng)元胞體及突起之間，有支持、分隔和保護(hù)神經(jīng)元的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞也是免疫細(xì)胞，參與局部免疫反應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠分泌生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，常被認(rèn)為對神經(jīng)元有益。然而，體外實驗中該細(xì)胞卻可以釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)如炎性因子、一氧化氮（NO）和ROS。星形膠質(zhì)細(xì)胞還表達(dá)IFN－γ的受體，在AD和其他神經(jīng)退行性疾病中這種表達(dá)明顯增多。

3 補(bǔ)體系統(tǒng)

CNS的補(bǔ)體主要源自腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞，其功能是協(xié)調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元間的平衡，維持正常微環(huán)境。

當(dāng)補(bǔ)體系統(tǒng)被激活時，將會發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)而產(chǎn)生更多毒性物質(zhì)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，如調(diào)理素及直接溶解細(xì)胞的膜攻擊復(fù)合物 （membrane attack complex，MAC）。MAC具有很強(qiáng)的攻擊力，在AD患者尸檢中可以找到MAC存在的大量免疫組織化學(xué)的證據(jù)［14］。此外，在AD患者大腦受影響的區(qū)域中所有補(bǔ)體蛋白的mRNA均有顯著增多。Aβ可非常有效的激活經(jīng)典和旁路補(bǔ)體途徑，五聚環(huán)蛋白、P淀粉樣蛋白和C反應(yīng)蛋白也具有相同的作用。補(bǔ)體激活后產(chǎn)生的C3a、C4a和C5a等小片段有炎性刺激作用，其中C5a可以通過與小膠質(zhì)細(xì)胞膜上的受體結(jié)合產(chǎn)生大量有毒的過氧化物自由基，進(jìn)而造成神經(jīng)元損傷［15］。此外，補(bǔ)體還可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，使其釋放炎性因子而引發(fā)炎性反應(yīng)。炎性反應(yīng)也可以促進(jìn)Aβ的沉積，導(dǎo)致惡性循環(huán)，促進(jìn)AD發(fā)生。然而，也有大量文獻(xiàn)表明，補(bǔ)體系統(tǒng)也有神經(jīng)保護(hù)作用，如抑制補(bǔ)體系統(tǒng)會明顯的增加轉(zhuǎn)基因動物淀粉樣蛋白的形成和神經(jīng)變性［16］?？梢?，有關(guān)補(bǔ)體系統(tǒng)的作用仍有待進(jìn)一步研究。

4 炎性細(xì)胞因子

4.1 炎性細(xì)胞因子的生理特性 炎性細(xì)胞因子是具有免疫活性的小分子多肽，幾乎分布于全身，可以調(diào)節(jié)多種類型細(xì)胞的生長、分化及其功能，由免疫細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等合成，生物學(xué)活性很高，通過與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合而發(fā)揮一過性和區(qū)域性作用，可作為免疫細(xì)胞和神經(jīng)元之間的調(diào)節(jié)遞質(zhì)。炎性細(xì)胞因子大體可以分為兩類:促炎因子，如IL－1α、IL－1β、IL－6、IL－8、IL－12、TNF和IFN 等；抗炎因子，如 TGF－β、IL－4、IL－10和IL－13等。

4.2 炎性細(xì)胞因子與AD 在AD患者腦組織中很多炎性細(xì)胞因子如IL－6、IL－8，特別是單核細(xì)胞趨化蛋白－1（monocyte chemoattractant protein－1，MCP－1）增多。Aβ可以引起炎性細(xì)胞因子增多。炎性因子可以相互誘導(dǎo)，也可在膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和SP間誘發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)，從而加重神經(jīng)元損傷［17］。如巨噬細(xì)胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）可以促進(jìn)如TNF－α、IL－6和IFN－γ等多種促炎因子的產(chǎn)生，IFN－γ又能進(jìn)一步刺激 TNF－α和IL－1β的產(chǎn)生。值得注意的是，在AD和輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者的CSF中均發(fā)現(xiàn)MIF水平增高。不過，增高抗炎因子IL－4和IL－10水平及功能是否能明顯緩解AD的退行性病變至今還不清楚［18］。

4.3 相關(guān)治療 在AD和MCI研究中針對TNF－α做了大量研究。依那西普是一種人免疫球蛋白，它可以結(jié)合TNF－α抑制其促炎效應(yīng)，現(xiàn)已被批準(zhǔn)臨床使用來治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他的一些炎性疾病。Tobinick等［19］認(rèn)為，依那西普對有些AD患者有效，但具體用法和有效用量尚不能確定。有報道稱阿司匹林與黃芪顆粒合用能夠抑制Aβ1－40誘導(dǎo)大鼠AD模型海馬區(qū)IL－6和TNF－α的釋放［20］。

5 其他炎性介質(zhì)

參與大腦炎性反應(yīng)和神經(jīng)毒性反應(yīng)的還有多種其他化合物。為確定可能相關(guān)的化合物，Klegeris等［21］用可以在蛋白質(zhì)水平上識別轉(zhuǎn)變的同位素標(biāo)記（stable isotope labeling，SILAC）法來檢測人單核細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生的蛋白。其中脯氨酰內(nèi)肽酶比較受關(guān)注，活化型小膠質(zhì)細(xì)胞中此酶含量及其活性確有增高，而這些酶的抑制劑可對抗人單核細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的刺激作用。

α－1－抗胰凝乳蛋白酶（antichymotrypsin，ACT）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，在AD患者大腦表達(dá)增高而且被發(fā)現(xiàn)與SP關(guān)系密切。ACT之前被證明可以促進(jìn)Aβ聚合，最近有研究指出它也可以引發(fā)神經(jīng)元tau蛋白的磷酸化［13］?？赡苓€有一些小分子化合物對人體細(xì)胞既具有毒性作用也具有保護(hù)性作用，如硫化氫（H2S）。H2S是幾乎所有組織都會產(chǎn)生的一種基本生理產(chǎn)物，其在大腦中的濃度可以達(dá)到1.38μmol／（g·h）。它可在星形膠質(zhì)細(xì)胞中合成和分泌，可對抗活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性。據(jù)報道一種可以釋放H2S的雙氯芬酸衍生物可以減輕脂多糖引起的炎性反應(yīng)。H2S可能是一種強(qiáng)大的內(nèi)源性免疫抑制劑，現(xiàn)已被一些西方國家的政府批準(zhǔn)進(jìn)一步對其研究［22］。

近年來有關(guān)于AD的神經(jīng)炎性反應(yīng)的研究取得了一些進(jìn)展，同時也提出了更多的問題，新的促炎因子、抗炎因子及其相互間的復(fù)雜平衡制約關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。炎性因子在AD及其他慢性退行性疾病的作用仍不完全清楚。有關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能態(tài)尚需進(jìn)一步研究，掌控怎樣使小膠質(zhì)細(xì)胞在活化態(tài)和靜止態(tài)兩種狀態(tài)中轉(zhuǎn)換對治療意義重大。總之，有關(guān)炎性反應(yīng)與AD間的關(guān)系的研究還不成熟，仍需進(jìn)一步探索。

［1］Dheen ST，Kaur C，Ling EA.Microglial activation and its implications in the brain diseases［J］.Curr Med Chem，2007，14:1189－1197.

［2］Davalos D，Grutzendler J，Yang G，et al.ATP mediates rapid microglial response to local brain injury in vivo［J］.Nat Neurosci，2005，8:752－758.

［3］Wake H，Moorhouse AJ，Jinno S，et al.Resting microglia directly monitor the functional state of synapses in vivo and determine the fate of ischemic terminals［J］.Neuroscience，2009，29:3974－3980.

［4］辛崗，蘇蕓，王革非，等.淀粉樣肽對原代培養(yǎng)小鼠大腦皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)學(xué)及細(xì)胞因子［J］.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，24:75－77.

［5］Michelucci A，Heurtaux T，Grandbarbe L，et al.Characterization of the microglial phenotype under specific pro－inflammatory and anti－inflammatory conditions:Effects of oligomeric and fibrillar amyloid－β［J］.J Neuroimmunol，2009，2:3－12.

［6］楊麗玲，王璐，任曉燕，等.JAK／STAT途徑介導(dǎo)Aβ寡聚體誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞TNF－α的釋放［J］.山東大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2010，48:33－37.

［7］Kyrkanides S，Tallents RH，Miller JN，et al.Osteoarthritis accelerates and exacerbates Alzheimer’s disease pathology in mice［J］.J Neuroinflammation，2011，7（8）:112.

［8］Herber DL，Mercer M，Roth LM，et al.Microglial activation is required for A beta clearance after intracranial injection of lipopolysaccharide in APP transgenic mice［J］.J Neuroimmune Pharmacol，2007，2:222－231.

［9］Mandrekar－Colucci S，Landreth GE.Microglia and Inflammation in Alzheimer’s Disease［J］.CNS Neurol Disord Drug Targets，2010，9:156－167.

［10］Hashioka S，Klegeris A，McGeer PL.Proton pump inhibitors exert anti－inflammatory effects and decrease human microglial and monocytic THP－1cell neurotoxicity［J］.Exp Neurol，2009，217:177－183.

［11］Zhu Y，Bickford PC，Sanberg P，et al.Blue－berry opposes beta－amyloid peptide－induced microglial activation via inhibition of p44／42mitogen－activated protein kinase［J］.Rejuvenation Res，2008，11:891－901.

［12］Watson GS，Cholerton BA，Reger MA，et al.Preserved cognition in patients with early Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment during treatment with rosiglitazone:apreliminary study［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2005，13:950－958.

［13］McGeer EG，McGeer PL，et al.Neuroinflammation in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment:A field in its Infancy［J］.J Alzheimers Dis，2010，19:355－361.

［14］McGeer PL，Rogers J，McGeer EG.Inflammation，antiinflammatory agents and Alzheimer disease:the last 12years［J］.J Alzheimers Dis，2006，9:271－276.

［15］彭玲梅，黃泳.小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病炎性反應(yīng)中的雙重作用［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2009，15:2889－2992.

［16］Rubio－Perez JM，Morillas－Ruiz JM.A review:inflammatory process in Alzheimer’s disease，role of cytokines［J］.Scientific World Journal，2012；2012:756357.Epub 2012Apr 1.

［17］姚晶晶，陳嵐，劉東戈.炎性因子與阿爾茨海默病發(fā)病關(guān)系［J］.中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2008，15:218－220.

［18］張雪梅，柯開富，邱一華，等.細(xì)胞因子在阿爾茨海默病的發(fā)生和發(fā)展中的作用［J］.交通醫(yī)學(xué)，2011，25:140－144.

［19］Tobinick E，Gross H，Weinberger A.TNF－alpha modulation for treatment of Alzheimer’s disease:a 6－month pilot study［J］.Med Gen Med，2006，8:1－11.

［20］章卓，劉明華，秦大蓮，等.阿司匹林與黃芪顆粒合用對大鼠Alzheimer’s模型炎癥因子影響研究［J］.四川生理科學(xué)雜志，2009，31:9－11.

［21］Klegeris A，Li J，Bammler TK，et al.Prolyl endopeptidase is revealed following SILAC analysisto be a novel mediator of human microglial and THP－1cell neurotoxicity［J］.Glia，2008，56:675－685.

［22］Lee M，Schwab C，Yu S，et al.Astrocytes produce the antiinflammatory and neuroprotective agent hydrogen sulfide［J］.Neurobiol Aging，2009，30:1523－1534.