李 艷 郭其森

肺癌是世界范圍內(nèi)腫瘤死亡的首要原因［1］。約80%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，有半數(shù)以上的患者在診斷時已屬晚期，化療是提高晚期NSCLC生存期的主要手段。以鉑類(順鉑或卡鉑)為基礎(chǔ)聯(lián)合長春堿類、吉西他濱或紫杉類等第三代化療藥物是目前的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，盡管化療效果有明顯提高，但其有效率也只有30%～40%，5年生存率僅15%。腫瘤細(xì)胞對化療藥物耐藥一直以來是影響藥物療效和患者生存期的重要因素。由于腫瘤耐藥的出現(xiàn)，使得絕大部分腫瘤化療后很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移，從而限制了許多化療藥物包括抗微管藥物(TBAs)在NSCLC治療中的臨床應(yīng)用。隨著藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)的迅速發(fā)展，大量研究均證實腫瘤耐藥性與腫瘤組織基因表達密切相關(guān)。因此，提出了“個體化治療”這一概念，這也是近年來腫瘤治療所提倡的新理念。個體化治療是根據(jù)患者腫瘤組織生物學(xué)特征及藥物基因組學(xué)改變選擇特異的對其最佳的治療方案。

在個體化治療化療方案制定中，能夠提示化療藥物敏感性的分子標(biāo)記物具有重要意義。目前，影響NSCLC患者對化療敏感性的因素除了已被廣泛認(rèn)識的多藥耐藥(multi-drug resistant，MDR)基因、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multi-drug resistant related protein，MRP)基因及它們產(chǎn)物表達的增加和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TopoisomeraseⅡ，TopoⅡ)表達下降以外，近年來研究表明，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中相關(guān)因子的表達異常、腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)的異常及其它相關(guān)基因的表達異常與肺癌耐藥的產(chǎn)生也存在密切聯(lián)系［2］。

抗微管類藥物(TBAs)是通過影響細(xì)胞微管的聚合和解聚而起到抗腫瘤作用。因此，研究微管表達水平與抗微管藥物療效的相關(guān)性對預(yù)測NSCLC對此類藥物化療敏感性，并對不同個體選擇抗微管藥物化療是近年來的一個重要研究進展。臨床基礎(chǔ)研究和臨床研究證實，βⅢ-tubulin的表達與紫杉醇化療敏感性相關(guān)，可作為評價很多實體腫瘤(如肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、不明原發(fā)部位的腫瘤等)預(yù)后的重要指標(biāo)［3］。

現(xiàn)就NSCLC患者腫瘤細(xì)胞中βⅢ-tubulin表達水平與抗微管類藥物耐藥的相關(guān)性研究進展作一綜述。

一、βⅢ-tubulin

微管是是由微管蛋白二聚體(包括α-tubulin亞型和β-tubulin亞型)和微管相關(guān)蛋白組成的復(fù)合體，是細(xì)胞骨架的主要構(gòu)成成分，在維持細(xì)胞形態(tài)、傳遞信息及有絲分裂等方面具有重要作用。微管蛋白是微管的組成基礎(chǔ)，抗微管藥物就是對微管蛋白選擇性作用后，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。人類細(xì)胞中存在著6種β-tubulin的同型，其中βⅢ-tubulin與作用于微管的化療藥物敏感性有最密切的關(guān)系。Verdier等［4］用等電點聚焦和質(zhì)譜儀聯(lián)合檢測耐紫杉醇細(xì)胞株的 β-tubulin，發(fā)現(xiàn)在6種同型中只有 βⅢ-tubulin表達增高，推測βⅢ-tubulin才是抗微管藥物耐藥的唯一標(biāo)志物。

二、抗微管藥物(TBAs)

TBAs是一種以β-tubulin為主要細(xì)胞靶點的抗癌藥物，是臨床上包括NSCLC、乳腺癌、卵巢癌和食管癌等許多腫瘤最常用的化療藥物之一，主要包括紫杉類(紫杉醇、多烯紫杉醇)和長春堿類(長春新堿、長春瑞濱)。

抗微管類藥物作用相似，主要將腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期，通過與微管蛋白結(jié)合，打斷微管的動態(tài)平衡，抑制細(xì)胞分裂，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡。但紫杉類和長春堿類機制又不完全相同。目前進入臨床的兩種紫杉類藥物紫杉醇和多西他賽作用于微管/微管蛋白系統(tǒng)的機制是:促進微管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使紡錘體失去正常功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而長春堿類藥物則主要與微管蛋白β亞基結(jié)合，阻斷微管蛋白二聚體聚合，破壞有絲分裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

三、βⅢ-tubulin表達與抗微管藥物耐藥

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)NSCLC細(xì)胞中βⅢ-tubulin存在異常表達，且βⅢ-tubulin異常表達與抗微管藥物敏感性有關(guān)，抑制βⅢ-tubulin表達可以提高藥物敏感性。臨床研究發(fā)現(xiàn)在抗微管類藥物治療的NSCLC患者中βⅢ-tubulin表達與臨床療效之間存在相關(guān)性。這些研究均提示βⅢ-tubulin可能是抗微管藥物產(chǎn)生高耐藥性的作用位點，在預(yù)測該類藥物療效方面可能具有重要價值。其中，大多數(shù)文獻報道高表達βⅢ-tubulin的患者對紫杉類、長春瑞濱反應(yīng)性較低，生存收益較差。但也有一些研究得到了與之不同的結(jié)果。

1.βⅢ-tubulin表達與紫杉類藥物耐藥相關(guān)性:Burkhart等［5］發(fā)現(xiàn)在人類肺癌細(xì)胞中βⅢ-tubulin高表達與紫杉醇耐藥有關(guān)。與此一致的是，Wehbe等［6］也報道了在對紫杉醇耐藥的細(xì)胞中，βⅢ-tubulin水平明顯增加。Kavallaris等［7］將對紫杉醇耐藥的肺癌細(xì)胞暴露于針對βⅢ-tubulin的抗轉(zhuǎn)錄寡核苷酸中，降低了40% ～50%βⅢ-tubulin mRNA及蛋白水平，同時，紫杉醇的敏感性增加了39%。Gan等［8］應(yīng)用小干擾 RNA(siRNA)技術(shù)，在兩種肺癌細(xì)胞系中沉默βⅢ-tubulin的表達。用這種方法抑制βⅢ-tubulin的表達明顯增高了這些細(xì)胞系對紫杉醇和對其他抗微管藥物(長春新堿和長春瑞濱)的敏感性。這個研究也同時證明了βⅢ-tubulin沉默細(xì)胞對DNA毒性化療藥物包括順鉑、多柔比星和愛博霉素的敏感性有所提高。在這個研究的基礎(chǔ)上，McCarroll等［9］進一步證實了 NSCLC細(xì)胞中沉默βIII-tubulin的表達導(dǎo)致對紫杉醇和順鉑的敏感性提高，并應(yīng)用小鼠模型發(fā)現(xiàn)沉默βⅢ-tubulin的表達可降低致癌性。

這些臨床基礎(chǔ)研究表明βⅢ-tubulin的表達水平與紫杉醇敏感性呈負(fù)相關(guān)性，βⅢ-tubulin高表達者，化療敏感性低，提示對紫杉醇耐藥。βⅢ-tubulin表達的改變可能是紫杉醇產(chǎn)生高耐藥性的作用位點。

Rosell等［10］用定量 PCR法檢測75例 NSCLC患者活檢石蠟組織中βⅢ-tubulin mRNA的表達，發(fā)現(xiàn)低表達βⅢ-tubulin的患者對紫杉醇敏感性高，療效好(P＜0.05)，其疾病進展時間(time to progression，TTP)亦有延長趨勢。Sève 等［11］選擇91例Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者，用免疫組化法測定βⅢ-tubulin的表達，其中47例紫杉醇化療的患者中，化療有效率、無進展生存期(progression free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)均與βⅢ-tubulin表達水平有關(guān)，總有效率為37.5%。其中低表達βⅢ-tubulin患者有效率較高(61.9%vs 12.5%，P ＜0.001)，且獲得了較長的 PFS 和 OS(P=0.003)，而在其余44例非抗微管類藥物化療患者中未發(fā)現(xiàn)這種差別。Dumontet等［12］觀察了19例含紫杉醇類方案化療的NSCLC患者，其腫瘤細(xì)胞中βⅢ-tubulin高表達者，化療的有效率較低(2/9 vs 6/10)，PFS 較短(41 d vs 288 d;P=0.02)。Azuma等［13］對16例應(yīng)用紫杉醇與卡鉑聯(lián)合化療而復(fù)發(fā)的NSCLC患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)了βⅢ-tubulin低表達患者PFS顯著延長(40 w vs 35 w;P=0.031)，但OS并沒有差別(78 w vs 58 w，P=0.087)。隨后該作者在34例順鉑與多西他賽聯(lián)合化療并同步放療的局部進展期的患者中發(fā)現(xiàn)βⅢ-tubulin與療效之間相關(guān)性并沒有統(tǒng)計學(xué)意義［14］。

這些臨床研究結(jié)果表明，βⅢ-tubulin水平與含紫杉醇的化療療效及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，提示 βⅢ-tubulin與紫杉醇化療耐藥性呈正相關(guān)，可能是腫瘤細(xì)胞中NSCLC患者紫杉醇化療療效的預(yù)測因子。

楊俊全等［15］通過回顧性分析75例接受以紫杉類化療的Ⅳ期NSCLC患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)與βⅢ-tubulin高表達者相比，βⅢ-tubulin低表達患者化療有效率較高(48.9%vs 25.0%，P=0.036)，進展率低(6.4%vs 25.0%)(P=0.037)，且有較長的OS(15 m vs 12 m)和 PFS(11 m vs 8 m)，P=0.018。這個研究證實了 βⅢ-tubulin高表達的NSCLC患者對紫杉類藥物耐藥且預(yù)后不良。Hayashi等［16］分析58例NSCLC完全切除術(shù)后的組織發(fā)現(xiàn)，表達明顯升高的βⅢ-tubulin與多西他賽耐藥性之間呈顯著正相關(guān)(P=0.0025)，而與吉西他濱耐藥無明顯相關(guān)性(P=0.1465)。該研究表明在完全切除的非小細(xì)胞患者中，βⅢ-tubulin的表達在多西他賽的耐藥性方面具有重要預(yù)測價值。Wang等［17］運用實時定量PCR技術(shù)分析收集到的37例惡性胸腔積液中癌細(xì)胞的βⅢ-tubulinmRNA的表達水平，并用ATP-TCA法測定胸腔積液中存活的癌細(xì)胞對多西他賽的敏感性。發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌患者惡性胸腔積液中βⅢ-tubulin表達越低其對多西他賽的敏感性則越高。這一結(jié)果證實了βⅢ-tubulin的表達水平與多西他賽敏感性之間的負(fù)相關(guān)性，這突出了βⅢ-tubulin對于惡性胸腔積液在制定進一步化療方案中的潛在的預(yù)測作用。

以上這些國內(nèi)外的研究結(jié)果幾乎均顯示βⅢ-tubulin高表達對紫杉醇類藥物耐藥，而低表達則對紫杉醇類藥物敏感，提示βⅢ-tubulin可以作為選擇紫杉醇類藥物輔助化療的分子標(biāo)志物。對βⅢ-tubulin高表達者可考慮選擇其他藥物替代。但由于樣本有限且大都是回顧性研究，這些結(jié)果必須慎重解釋。

2.βⅢ-tubulin表達與長春堿類藥物耐藥相關(guān)性:長春堿類是作用于微管的另一種抗微管藥物，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者βⅢ-tubulin的表達與長春堿類藥物化療敏感性之間同樣有密切關(guān)系

Rosell等［18］檢測了75例 NSCLC患者中 βⅢ-tubulin mRNA表達水平，發(fā)現(xiàn)在接受長春堿/順鉑化療的患者中，βⅢ-tubulin mRNA低表達患者化療的有效率較高，而其TTP也有延長的趨勢，提示βⅢ-tubulin的表達水平可作為預(yù)測NSCLC患者對長春堿化療療效的重要指標(biāo)。Gan等［19］運用siRNA技術(shù)降低兩種NSCLC細(xì)胞株(NCI-H460和Calu-6)中βⅢ-tubulin的表達，結(jié)果這兩種細(xì)胞株對長春瑞濱的敏感性均明顯提高。王峻等［20］入選35例NSCLC患者，在19例長春瑞濱聯(lián)合鉑類化療的患者中，發(fā)現(xiàn)有效患者與無效患者的腫瘤組織中βⅢ-tubulin mRNA和βⅢ-tubulin蛋白表達有顯著性差異(P＜0.01)。而在16例吉西他濱聯(lián)合鉑類化療的患者中，則無顯著性差異(P＞0.05)。該研究結(jié)果表明，NSCLC患者腫瘤組織中βⅢ-tubulin高表達者對長春瑞濱的敏感性低，提示耐藥性高。

Sève等［21］在 93 例接受長春瑞濱方案的Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)，βⅢ-tubulin高表達和低表達者有效率、PFS和中位生存期分別為22.7%、89d、162d 和34.4%、208 d、306 d，高表達組均顯著低于低表達組。結(jié)果提示βⅢ-tubulin的高表達可能意味著應(yīng)用長春瑞濱的療效差，提示對長春瑞濱耐藥。然而該作者［22］在回顧性分析了NCIC JBR.10實驗中265例ⅠB-Ⅱ期的NSCLC患者的標(biāo)本后得出了相反地結(jié)果。研究者發(fā)現(xiàn)，βⅢ-tubulin高表達的65例觀察(未化療)患者與68例長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案化療患者相比，后者明顯改善了無復(fù)發(fā)生存期(progression free survival，RFS)和 OS(P=0.002);而在低表達的60例觀察患者和72例化療患者中RFS、OS均無顯著性差異(P=0.78)。長春瑞濱聯(lián)合順鉑輔助化療使高表達βⅢ-tubulin患者RFS和OS獲益比在低表達者更多。對產(chǎn)生這種不同結(jié)果原因的解釋有:首先可能是βⅢ-tubulin表達本身對早、晚期的NSCLC就存在著不同的預(yù)測價值;其次是高、低表達界定的不同標(biāo)準(zhǔn)及樣本量的限制都可能是造成結(jié)果不同的原因。另外也反映了βⅢ-tubulin的表達對長春瑞濱的預(yù)測作用可能不如紫杉類。Hirai等［23］為探究βⅢ-tubulin是否為長春瑞濱化療敏感性的預(yù)測因子，進行了體外藥物敏感性試驗，長春瑞濱的平均坡度因子、半數(shù)有效量和最大有效率分別是(8.7 ±5.4)，(39.0 ±17.9)μg/ml和(85.5 ±5.1)%，平均抑制率是(26.4 ±16.2)%，平均H評分是1.09±1.07，平均抑制率與TUBB3表達明顯相關(guān)(r=0.27，P=0.03)，并且在 βⅢ-tubulin陽性表達的標(biāo)本中比在陰性標(biāo)本中明顯增高(P=0.003)。該實驗中βⅢ-tubulin高表達的腫瘤對長春瑞濱表現(xiàn)出更強的化療敏感性。最終，這個研究支持了JBR.10的實驗結(jié)果。

四、Meta分析

以上研究均是基礎(chǔ)研究或者是小樣本臨床研究，近幾年，很多專家對以往的多項獨立臨床研究進行了系統(tǒng)的、定量的綜合性分析。其優(yōu)點是通過增大樣本含量來增加結(jié)論的可信度，解決研究結(jié)果的不一致性。

Reiman 等［24］對 JBR.10，ANITA，CALGB9633和IALT四個隨機對照試驗進行了交叉驗證。比較了來自這四個實驗的術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)切除(觀察組)的NSCLC患者之間的療效。未能證實βⅢ-tubulin的預(yù)后效應(yīng)。沈紅等［25］選取5篇英文和3篇中文對晚期非小細(xì)胞肺癌患者βⅢ-tubulin表達與抗微管類化療藥有效性的文獻進行綜合定量評價，共入選457例。分別分析了紫杉醇、長春瑞濱治療組βⅢ-tubulin高表達與低表達患者的有效率及合并優(yōu)勢比，發(fā)現(xiàn)紫杉類化療藥在βⅢ-tubulin高表達的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中敏感性顯著下降，這有助于個體化療方案的制定。Zhang等［26］2012年通過分析來自10個不同研究的552例患者βⅢ-tubulin的表達水平及其對紫杉醇和長春瑞賓的客觀緩解率和中位生存期。在βⅢ-tubulin低表達或陰性表達的患者中紫杉醇/長春瑞濱為基礎(chǔ)的化療的客觀緩解率明顯較高(OR=0.28;95%CI，0.20～0.41;P ＜0.00001)。βⅢ-tubulin 低表達的患者與高表達的患者相比，中位生存期明顯較長(MR=1.40;CI，0.89 ～ 0.90;P ＜ 0.00001)。NSCLC患者中，紫杉醇治療比長春瑞濱治療得到了更好的臨床效果 (Chi2=3.69，P=0.05)。這個Meta分析結(jié)果使得βⅢ-tubulin mRNA在檢測非小細(xì)胞肺癌患者對紫杉醇或長春瑞濱為基礎(chǔ)的化療敏感性方面的重要價值得到支持。

然而，始終沒有一個大樣本、系統(tǒng)的評估紫杉類或長春堿藥物為基礎(chǔ)的化療耐藥與βⅢ-tubulin高表達之間關(guān)系的文獻，并且，大多數(shù)研究都是評價紫杉醇或者長春瑞濱其中一種藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療與βⅢ-tubulin表達之間的相關(guān)性。目前還沒有確切的數(shù)據(jù)可以顯示以某一種抗微管藥物單藥治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者β-tubulin的表達狀況及患者的療效。因此，對于β-tubulin的表達能否預(yù)測抗微管藥物單藥治療的晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物敏感性和療效還不清楚。

一個靶點并不能解釋所有的化療療效差異，一些其他生物靶點，比如ERCC1蛋白和p53與鉑類化療療效相關(guān)，而βⅢ-tubulin與抗微管類藥物療效也相關(guān)。近幾年，國內(nèi)外也進行了很多聯(lián)合檢測兩個或多個非小細(xì)胞肺癌組織中耐藥因子的表達的研究，其目的均在于有益于化療方案的個體化選擇、化療療效及預(yù)后的判斷［27-28］。

五、結(jié)語

目前關(guān)于NSCLC中βⅢ-tubulin的表達與抗微管類藥物耐藥相關(guān)性的研究中，大多數(shù)結(jié)果支持βⅢ-tubulin的表達與抗微管類藥物耐藥呈正相關(guān)，且與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。但這些研究幾乎均是回顧性研究，尚需大樣本前瞻性隨機對照臨床試驗的結(jié)果支持。

隨著功能性基因組學(xué)的發(fā)展，研究者對腫瘤發(fā)生和腫瘤治療的機制有了更深層次的認(rèn)識，這使得對每一個肺癌患者選擇最佳最適合的治療方案成為可能。個體化化療在NSCLC治療中已經(jīng)顯示出良好的效果和應(yīng)用前景，給腫瘤治療帶來了曙光，這將是腫瘤化療的發(fā)展方向。只有在腫瘤分子標(biāo)志物與腫瘤生物學(xué)特性方面繼續(xù)不斷地探索以獲得更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，才能指導(dǎo)治療以實現(xiàn)個體化治療的飛躍。

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