文富強(qiáng)

根據(jù)2011年慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種可預(yù)防和治療的常見疾病。該病以持續(xù)性、不完全可逆的氣流受限為特征，通常呈進(jìn)行性發(fā)展，并與氣道和肺對有害顆?；驓怏w產(chǎn)生的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)，急性加重與合并癥的發(fā)生影響病情的嚴(yán)重程度。

除了肺部炎癥外，眾多研究者一致認(rèn)為COPD患者存在明顯的全身性炎癥，即使病情相對穩(wěn)定的輕度COPD患者血循環(huán)中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、IL-6、纖維蛋白原、TNF-α、活化的淋巴細(xì)胞等多種炎癥因子和炎癥細(xì)胞水平都明顯升高，并且可影響患者心血管、骨骼肌、內(nèi)分泌代謝等多個系統(tǒng)。有研究者將COPD的全身性炎癥稱為肺部炎癥的“溢出(over-spill)”，也有人認(rèn)為COPD只是慢性系統(tǒng)性炎癥綜合征的一部分［1］。Garcia-Rio等［2］研究發(fā)現(xiàn)，COPD 組患者血清 CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、α-1抗胰蛋白酶、纖維蛋白原和硝酸鹽(NOx)水平明顯高于非COPD組患者，而且CRP、TNF-α、IL-6和NOx水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，同時CRP、IL-6、IL-8、纖維蛋白原水平與運(yùn)動耐量關(guān)系密切［2］。

COPD的合并癥(comorbidities)，也稱肺外效應(yīng)(extra-pulmonary effects)，即在COPD發(fā)生發(fā)展的過程中同時又罹患與COPD有相似發(fā)病因素或發(fā)病機(jī)制的一種或多種疾病，如心血管疾病(高血壓、冠心病、心力衰竭)、肺癌、骨質(zhì)疏松、骨骼肌功能障礙、糖尿病、抑郁等。這些合并癥加重了COPD患者病情的嚴(yán)重性，影響其生活質(zhì)量，增加了患者及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

一項對2962例COPD患者的流行病學(xué)研究顯示，51%的患者至少有一種合并癥，其中代謝性疾病(如高血壓、糖尿病、血脂異常)、心血管疾病(如慢性心力衰竭、冠心病)和骨骼肌疾病最常見，分別占61%、24%和7%［3］。迄今為止，COPD與其合并癥之間的關(guān)系尚不十分清楚，但許多研究一致認(rèn)為，系統(tǒng)性炎癥是二者之間病理機(jī)制的基礎(chǔ)?，F(xiàn)就COPD的合并癥作一簡述。

一、心血管疾病和COPD

既往認(rèn)為呼吸衰竭是COPD患者死亡的主要原因，新近的研究發(fā)現(xiàn)心血管疾病才是COPD患者死亡的主要原因，尤其是輕中度COPD患者死亡的首要因素。COPD的心血管合并癥多為心肌缺血、心力衰竭、心律失常。一項對COPD急性加重住院患者死亡的主要原因分析發(fā)現(xiàn)，39%的患者死于心力衰竭，僅14%的患者死于呼吸衰竭［4］。另一項對11493位COPD患者隨訪3年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，COPD合并心血管疾病者病死率增加了2～3倍，這部分患者發(fā)生心力衰竭、心律失常和急性心肌梗塞的風(fēng)險也大大增加［5］。合并心血管疾病可能增加COPD患者住院率，輕度COPD患者因心血管系統(tǒng)原因首次住院及二次住院率分別為42%和44%，而呼吸系統(tǒng)原因僅占14%［6］。至于COPD和心血管疾病之間的聯(lián)系和具體病理機(jī)制目前尚無確切證據(jù)。鑒于COPD和心血管疾病有部分相似的癥狀學(xué)表現(xiàn)，臨床上有時很難將二者的癥狀鑒別清楚，因此給治療決策帶來困難。和COPD相比，心血管疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防能十分有效地減少心血管意外事件和死亡率?，F(xiàn)有證據(jù)表明，他汀類藥物和β受體阻滯劑可讓COPD患者受益，但需更多大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實［7-8］。

二、肺癌和COPD

眾所周知，吸煙是COPD和肺癌的獨(dú)立危險因素。吸煙人群中，COPD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險是非COPD者的2～5倍［9］。COPD患者盡管已戒煙，其發(fā)生肺癌的風(fēng)險仍不會降低，但比未戒煙的COPD患者低［10］。研究證明，香煙可以上調(diào)IL-1β等細(xì)胞因子水平，增加環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX-2)的活性，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生過量的IL-6、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子，參與抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管新生［11］。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是腫瘤生長的重要細(xì)胞因子，COPD患者體內(nèi)的EGFR水平多高于健康人群。核因子-κB(muclear factor-kappa B，NF-κB)在參與COPD氣道慢性炎癥的同時，也增加了相關(guān)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險［12］。由于COPD患者氣道黏液纖毛的清除能力下降，導(dǎo)致不能很好地清除致癌物而增加腫瘤患病的風(fēng)險。

三、骨骼肌功能障礙和COPD

骨骼肌功能障礙也是COPD的肺外效應(yīng)之一，可早于惡病質(zhì)，并且是COPD患者體重下降的重要原因，可嚴(yán)重影響患者呼吸功能、生存質(zhì)量，增加住院率和死亡率［13-14］。骨骼肌功能障礙的主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌乏力，活動量減少所致的廢用性萎縮和慢性缺氧等是其主要的危險因素，系統(tǒng)性炎癥是其主要的病理機(jī)制。體外研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)可參與細(xì)胞凋亡和激活NF-κB，通過泛素-蛋白酶體途徑降解肌凝蛋白重鏈，從而導(dǎo)致肌肉萎縮和消耗［15］。也有研究發(fā)現(xiàn)COPD患者存在Ⅰ型肌纖維(耐力好)向Ⅱ型肌纖維(耐力差)轉(zhuǎn)變這一現(xiàn)象。臨床上針對骨骼肌功能障礙尚無特異性治療，只能根據(jù)COPD患者本身的特點(diǎn)，輔以適當(dāng)?shù)姆喂δ芸祻?fù)訓(xùn)練，比如運(yùn)動療法、骨骼肌刺激療法等對改善患者的生活質(zhì)量、減少急性加重次數(shù)有積極作用。

四、骨密度下降和COPD

40%～70%的COPD患者存在骨密度降低，甚至骨質(zhì)疏松，并和年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、疾病嚴(yán)重程度等相關(guān)。其病理機(jī)制包括體內(nèi)蛋白水解活動的增強(qiáng)、系統(tǒng)性炎癥擴(kuò)散、吸煙、雌激素水平降低、維生素D缺乏、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等，但未接受過全身糖皮質(zhì)激素治療的COPD患者也有較高骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生率［16］。即使患者不存在骨密度下降的相關(guān)臨床表現(xiàn)，但其潛在的骨折風(fēng)險仍對患者的健康有威脅。脊柱壓縮性骨折及逐漸加重的脊柱后凸常見于老年COPD患者，這可能會進(jìn)一步影響肺功能?，F(xiàn)在，許多大醫(yī)院已具備骨密度測定條件，臨床醫(yī)生應(yīng)重視COPD患者的骨密度下降，盡早對高危人群進(jìn)行篩選，對合并骨質(zhì)疏松者及時治療，從而降低骨折發(fā)生率。

五、糖尿病和COPD

糖尿病在COPD人群中的患病率越來越高，甚至相當(dāng)部分輕度COPD患者也存在胰島素抵抗。有趣的是，哮喘患者的糖尿病合并率卻不高，說明COPD存在有別于哮喘的系統(tǒng)性炎癥。炎癥因子如TNF-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL-6)，可通過阻斷胰島素受體信號通路引起胰島素抵抗，增加Ⅱ型糖尿病患病風(fēng)險［17］。血糖控制較差的COPD患者可發(fā)生急性加重頻率和病死率增加，并且在COPD急性加重時全身糖皮質(zhì)激素的使用又會增加血糖的調(diào)控難度。另外，糖尿病是肺功能下降的獨(dú)立危險因素，合并肥胖時會進(jìn)一步加重COPD病情。因此，對于COPD患者進(jìn)行血糖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)糖尿病后進(jìn)行及時有效控制血糖是非常重要的。

六、抑郁和COPD

抑郁是大多數(shù)慢性疾病的共存癥狀，但由于慢性咳嗽、呼吸困難等癥狀，COPD比其它慢性疾病更易合并抑郁，并且由于COPD患者自身癥狀突出，抑郁癥狀常常被忽略，可明顯地影響COPD患者的療效和預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，10% ～80%的COPD患者合并抑郁癥狀，其中19%～42%有明顯抑郁而且需藥物干預(yù)［18］。TNF-α和氧化應(yīng)激被認(rèn)為可能是COPD患者并存抑郁的系統(tǒng)性炎癥機(jī)制［19］。量表是診斷抑郁等精神癥狀的有效輔助手段。在一項前瞻性的觀察研究中，通過抑郁量表評分發(fā)現(xiàn)，COPD患者中25%有抑郁癥狀，而非COPD患者中只有12%［20］。因此，臨床上對于患病時間長、病情嚴(yán)重、療效不佳等COPD患者，有必要使用抑郁量表評分，并適時給予抗抑郁藥物干預(yù)和心理撫慰等綜合治療。

七、COPD與其它合并癥

COPD除了以上幾種主要的合并癥外，還可合并感染、貧血、慢性腎病、腦梗塞、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)、甲狀腺功能障礙等。研究顯示，OSAS大多發(fā)生在高齡(＞70歲)COPD患者中［21］。貧血是營養(yǎng)缺乏、腎衰、慢性炎癥等多種因素導(dǎo)致的結(jié)果，對疾病預(yù)后也有明顯影響。甲狀腺功能障礙在COPD中也較常見，但目前尚無研究證據(jù)說明二者間的聯(lián)系。

雖然GOLD提出并強(qiáng)調(diào)了COPD的合并疾病，但二者之間的具體關(guān)系和病理機(jī)制還不十分清楚。因此，基礎(chǔ)研究方面還應(yīng)該開展更多大規(guī)模、設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯浚员闵钊?、全面地探索COPD及其合并疾病的發(fā)生機(jī)制，為尋求COPD更加特異的臨床治療策略提供方向和理論支持。臨床上，許多醫(yī)生對COPD合并癥的認(rèn)識和診斷還顯不足。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)重新認(rèn)識COPD是一個全身性疾病，并積極識別其合并癥，對每一位COPD患者病情進(jìn)行更加全面、立體化的評估，才能制定出正確的個體化治療策略。

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