丁思文 梁慶成 吳 云

維生素D 作為一種有神經(jīng)活性的類固醇激素，除了傳統(tǒng)的預(yù)防骨質(zhì)疏松以及對(duì)鈣代謝的作用外，越來越多的研究表明，維生素D 缺乏和心血管疾病、腎臟疾病以及感染等疾病有密切關(guān)聯(lián)。其代謝和腦部疾病的研究也成為熱點(diǎn)。有大量研究提示低維生素D 水平既提高腦卒中的發(fā)病率也增加腦卒中患者不良預(yù)后的發(fā)生率。

腦血管病以其高發(fā)病率和病死率成為威脅人類健康的最重要疾病之一。因此治療以及預(yù)防腦卒中以期降低其發(fā)病率、病死率、致殘率，并且降低醫(yī)療的費(fèi)用已經(jīng)成為醫(yī)療界一個(gè)重大的目標(biāo)。腦血管病在發(fā)病率上表現(xiàn)出明顯的南北差異，傳統(tǒng)觀點(diǎn)注重溫度因素在其中起的重要作用，但不能忽略的是高緯度所造成的日照時(shí)間和紫外線水平的不同本身就是維生素D缺乏的高危因素，因此這兩者之間是否有一定關(guān)聯(lián)呢?，F(xiàn)將維生素D與腦卒中的相關(guān)研究做一綜述。

1 維生素D 的代謝和維生素D 受體

維生素D 是一組脂溶性類固醇衍生物。在體內(nèi)羥基化后成為能夠通過基因組以及非基因組途徑調(diào)節(jié)體內(nèi)多種代謝的類固醇激素。

研究人員發(fā)現(xiàn)維生素D 受體（VDR）在神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞上均有表達(dá)，VDR 是類固醇激素轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子超家族中的一員。1，25（OH）2D3與VDR 異二聚物結(jié)合后形成受體復(fù)合物（RXR），隨后和被稱為維生素D 作用元件的基因序列相結(jié)合影響基因轉(zhuǎn)錄。除了上述方式外，維生素D 還可以通過膜介導(dǎo)的快速結(jié)合類固醇受體MARRS發(fā)揮作用，MARRS受體被認(rèn)為在一系列細(xì)胞進(jìn)程中均起到作用，包括MHCI分子的組裝，DNA 的聚合，以及基因表達(dá)和分子伴侶的裝配等。在人體腦組織中1，25－（OH）2－D－MARRS結(jié)合位點(diǎn)的分布以及維生素D 缺乏后通過該種受體途徑所產(chǎn)生的結(jié)果還沒有闡明，有待進(jìn)一步深入研究。腦缺血可以增加VDR 的表達(dá)以及1－α羥化酶的量，這些均提示維生素D 與腦卒中的關(guān)聯(lián)［1］。

2 維生素D 與腦血管病相關(guān)流行病學(xué)研究

大量流行病學(xué)研究顯示出低維生素D 水平與腦卒中的高發(fā)生率有密切關(guān)聯(lián)。Peter Br？ndum－Jacobsen等人對(duì)來自哥本哈根城市心臟研究的10170名一般人群受試者進(jìn)行了21年的跟蹤隨訪，采集了其血漿中25－OH－D 的含量。并根據(jù)血漿中25－OH－D濃度的百分率和普遍應(yīng)用于臨床的維生素D 含量分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。最終在這個(gè)大宗基于一般人群的前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)逐步增加的缺血性癥狀性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)與逐步減少的血漿中維生素D 濃度的關(guān)系，和血漿中25－OH－D濃度處在50到100百分位的受試者相比，1到4百分位的受試者，在校正了年齡和性別的差異，患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比率為1.88，對(duì)相應(yīng)的多元變量（包括BMI，體力活動(dòng)，吸煙，飲酒等）進(jìn)行校正后，危險(xiǎn)比率為1.82，根據(jù)血漿中維生素D 進(jìn)行臨床分組，維生素D 嚴(yán)重缺乏和具有最佳維生素D 水平的個(gè)體進(jìn)行比較，校正了年齡以及性別后危險(xiǎn)比率為1.45，在校正了以上多元變量后相應(yīng)的危險(xiǎn)比率為1.36。血漿中25－OH－D和出血性卒中并沒有表現(xiàn)出相關(guān)性。這一結(jié)果也被其隨后闡述的Meta分析所驗(yàn)證［2］。

Gotaro Kojima等人對(duì)夏威夷心臟項(xiàng)目的數(shù)據(jù)經(jīng)行分析，該項(xiàng)目是一個(gè)基于夏威夷8006名日裔美國人群的前瞻性研究；在1965年～1968年對(duì)年齡在45～68歲的日裔美國人群進(jìn)行的，并進(jìn)行了34年的跟蹤隨訪，隨后通過營養(yǎng)師Ⅳ3.0的軟件對(duì)維生素D 的攝入量進(jìn)行計(jì)算；將已經(jīng)患有腦卒中的受試者排除在外，余下7385例患者在1999年完成了最終的隨訪，其后根據(jù)維生素D 的攝入量的四分位數(shù)經(jīng)行分組，然后進(jìn)行相應(yīng)的分析；34 年的跟蹤隨訪顯示最終有960名受試者罹患腦卒中，在校正了年齡這一因素后攝入維生素D 量最低四分位和最高四分位的受試者相比較，處在低四分位組的受試者腦卒中的患病率明顯增高（所有類型的腦卒中分別為6.38和5.14；血栓栓塞性腦卒中分別為4.36和3.30）；應(yīng)用回歸分析對(duì)年齡，總卡路里攝入、BMI、高血壓病、糖尿病、吸煙、血清膽固醇、酒精攝入等因素進(jìn)行校正，應(yīng)用攝入量最高人群做參考，維生素D 攝入量在最低四分位的受試者患腦卒中的危險(xiǎn)率明顯增高（所有類型腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)比為1.22，95%CI為1.01～1.47，P＝0.038；血栓栓塞性腦卒中的危險(xiǎn)比為1.27，95%CI為1.01～1.59，P＝0.044）；在該項(xiàng)研究中并沒有發(fā)現(xiàn)維生素D 的攝入量和出血性腦卒中有關(guān)聯(lián)［3］。

相似的結(jié)果也被別其他一些流行病學(xué)報(bào)道所證實(shí)。例如Qi Sun等人進(jìn)行的研究以及meta分析表明低維生素D水平與較高腦卒中發(fā)病率有關(guān)。相關(guān)危險(xiǎn)率為1.52［3］。Rajiv Chowdhury等人對(duì)2011年10月到2012年1月間全世界69160名受試者血漿中25－OH－D 和Ca的水平做一分析。研究表明血漿中維生素D 含量最高的三成受試者和維生素D 含量低的三成受試者相比，其患腦血管病的危險(xiǎn)性降低40%［4］。Buell等人2003年到2007年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在全部318名參與者中維生素D 缺乏和白質(zhì)高信號(hào)量增加有關(guān)［5］。一系列流行病學(xué)結(jié)果均提示維生素D 缺乏和缺血性腦血管病的相關(guān)性。

3 維生素D 影響腦血管病的可能機(jī)制

目前維生素D 影響腦血管疾病的可能機(jī)制主要集中在與傳統(tǒng)的腦血管病危險(xiǎn)因素的聯(lián)系上。除此之外維生素D參與神經(jīng)元的保護(hù)，以及通過協(xié)助其他激素等作用機(jī)制影響腦血管病的發(fā)生也日益成為研究熱點(diǎn)。

3.1 高血壓病和代謝綜合癥 高血壓病作為腦卒中的最主要危險(xiǎn)因素被認(rèn)為和維生素D 的缺乏有一定聯(lián)系。許多臨床研究顯示了維生素D 的缺乏以及UV－B照射不足會(huì)導(dǎo)致血壓升高［6］。維生素D 能夠產(chǎn)生降低血壓的作用被認(rèn)為主要是通過抑制RAAS系統(tǒng)，并且抑制甲狀旁腺功能減退等作用來實(shí)現(xiàn)的。一項(xiàng)包含148名女性受試者的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，補(bǔ)充維生素D 和鈣的混合物可以使血漿中25－OH－D的水平增加72%，并且使血漿中PTH 的水平下降17%。和單純補(bǔ)充鈣劑組相比較同時(shí)顯著降低了收縮壓以及心率［7］。Witham MD 等人的meta分析顯示單純維生素D 療法可以降低收縮壓達(dá)6.18 mmHg，舒張壓達(dá)2.56 mmHg［8］

除了高血壓病外，維生素D 缺乏也被認(rèn)為和其他代謝綜合癥有聯(lián)系。Mohr 等人的研究顯示兒童時(shí)期維生素D的攝取以及UV－B 的照射和成人患1 型糖尿病成負(fù)相關(guān)性［9］。其病理生理學(xué)機(jī)制仍不明確，但有證據(jù)顯示維生素D可以增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞，從而抵抗自身免疫性疾病。并且也有研究提示維生素D 缺乏會(huì)增加2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。雖然尚缺乏大宗非干預(yù)性研究，但是一些小型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明補(bǔ)充維生素D 可以提高胰島素的敏感性，并且降低胰島素抵抗。除此之外，有證據(jù)顯示低維生素D 水平和高血脂異常發(fā)生率有關(guān)聯(lián)。補(bǔ)充維生素D 可以增加HDL 的量，降低甘油三酯的量。

3.2 動(dòng)脈粥樣硬化和高凝狀態(tài) 關(guān)于25（OH）D 的水平和內(nèi)膜的厚度的關(guān)系，各個(gè)數(shù)據(jù)并不完全一致［10］。維生素D缺乏被認(rèn)為和血液循環(huán)中高濃MMP－9有關(guān)，而MMP－9調(diào)控血管壁的重建，并且在心血管患者中有顯著增高。有研究顯示在給予補(bǔ)充維生素D 后能降低68%MM－9的量［11］。缺血性卒中的最主要原因是栓塞以及血栓形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，維生素D 可能是通過抑制PAI－1 以和促凝血組織因子，以及上調(diào)血栓調(diào)節(jié)素來抑制血栓的形成。在前列腺癌患者中進(jìn)行的研究表明，和安慰劑組相比，高濃度的1，25（OH）2D 明顯降低動(dòng)靜脈血栓的形成。這一研究證明了維生素D 這一內(nèi)分泌系統(tǒng)有抗血栓形成的作用［12］。這一結(jié)果和Jorde R 等人的一項(xiàng)研究結(jié)果相吻合，該研究顯示25（OH）D 的水平和血栓活性負(fù)相關(guān)［13］。

3.3 抗炎癥、抗氧化應(yīng)激反應(yīng) Zittermann 和Schleithoff的研究顯示補(bǔ)充維生素D 降低炎性參數(shù)TNF－a并且能夠增加抗炎性因子IL－10［14］。因此，維生素D 缺乏可能會(huì)增加感染的幾率，從而啟動(dòng)腦血管事件。除了炎癥反應(yīng)外，氧化應(yīng)激及氧超載普遍出現(xiàn)在腦血管病的病理過程中，大腦中動(dòng)脈短暫栓塞會(huì)導(dǎo)致HO－1的廣泛表達(dá)，HO－1其后進(jìn)一步發(fā)揮抗氧化，抗感染的作用。這表明氧超載發(fā)生于其后的病理過程中。而維生素D 應(yīng)用組和空白對(duì)照組相比顯著增加了HO－1的表達(dá)［15］。

3.4 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 維生素D 缺乏造成的低血鈣可以刺激PTH 的分泌而形成甲狀腺旁腺功能亢進(jìn)。有研究表明PTH 升高和腦卒中有關(guān)［16］。因此可以假設(shè)維生素D 缺乏繼發(fā)的PTH 增加能增加腦血管事件的發(fā)生率。

3.5 維生素D 的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制 鼠類腦梗死模型中實(shí)驗(yàn)前8d給予1，25（OH）2D3的大鼠在腦卒中面積上減少［17］。在相同的實(shí)驗(yàn)中Wang發(fā)現(xiàn)應(yīng)用1，25（OH）2D 治療可以增加GDNF的量（TGF－β1 家族中的一類）。Brewer的實(shí)驗(yàn)顯示1，25（OH）2D 可以通過調(diào)節(jié)L型Ca2＋通道的表達(dá)來調(diào)節(jié)鈣離子外流［18］。這些表明維生素D 可以通過增加神經(jīng)營養(yǎng)因子以及調(diào)節(jié)鈣離子的平衡來抵抗神經(jīng)元變性。另外也有研究表明維生素D 在鼠類的周圍神經(jīng)損傷的模型中起到了增加軸突的再生的作用。因此，可以認(rèn)為通過血腦屏障的維生素D 的代謝，可以有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。

3.6 維生素D 可以協(xié)同P4產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用 P4可以減少體外缺血性細(xì)胞的死亡，并且可以減小短暫性大腦中動(dòng)脈栓塞模型的梗死體積，改善梗死后腦功能的儲(chǔ)備。最新的研究表明維生素D 可以協(xié)同P4 產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。Fahim Atif等人研究發(fā)現(xiàn)，在加入維生素D 后這兩種保護(hù)作用均被增強(qiáng)。維生素D 和P4混合組在短暫性大腦中動(dòng)脈栓塞的模型中顯著增加了轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)，握力實(shí)驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)膠帶去除實(shí)驗(yàn)的成績，使其成績分別提高了34%，36%，34%，67%［15］。在維生素D 和P4混合組中觀察到BDNF 其下游的p－Erk1／2的水平顯著高于單獨(dú)給予P4的量。因此，維生素D 協(xié)助P4的神經(jīng)保護(hù)作用被認(rèn)為是通過介導(dǎo)BDNF 來實(shí)現(xiàn)的，而Erk1／2可以誘導(dǎo)BCL－2等抗凋亡基因的表達(dá)。

除此之外尚有研究表明維生素D 缺乏和心肌梗死以及周圍血管病有一定關(guān)聯(lián)性，這些也從一個(gè)側(cè)面表現(xiàn)出維生素D和血管性疾病的關(guān)聯(lián)，并且提示其與腦血管病的密切聯(lián)系。

4 維生素D 與腦卒中治療及預(yù)后的研究

維生素D 水平能夠提示腦卒中的嚴(yán)重性，并且維生素D在腦卒中并發(fā)癥的預(yù)防中起著重要作用。Daubail等人應(yīng)用NIH 腦卒中評(píng)分以及改良的RS評(píng)分（mRS）來衡量急性缺血性腦卒中的嚴(yán)重性以及早期的功能損傷，其結(jié)果顯示低維生素D 水平可以預(yù)測腦卒中以及其早期功能損傷的嚴(yán)重性［19］。

越來越多的證據(jù)顯示在腦卒中患者中足量的維生素D水平有益于神經(jīng)肌肉的功能。和健康人群相比，腦卒中患者骨折的概率要高2～4倍，考慮到這一點(diǎn)，一些研究顯示攝入維生素D 可以減少跌倒率這一結(jié)果顯得更加有意義。因此，維生素D 在腦卒中患者的恢復(fù)期起到作用被凸顯了出來。

從另外的臨床角度來說，腦卒中患者認(rèn)知損傷是一個(gè)很重要的議題。大宗的流行病學(xué)研究顯示老年人血漿25（OH）D 的水平和認(rèn)知損傷有一定關(guān)聯(lián)［20］。并且除認(rèn)知功能以外，也有研究表明維生素D 能減少腦卒中后抑郁的發(fā)生。雖然這些結(jié)果有待進(jìn)一步研究，但是如果其有效性得到印證，那么腦卒中后患者將很大程度上獲益于此。

5 總結(jié)與展望

流行病學(xué)研究表明低水平維生素D 和缺血性腦血管病在發(fā)病、治療及預(yù)后等方面的關(guān)聯(lián)，但是也有學(xué)者提出低維生素D 水平可能只是受試者低戶外活動(dòng)，營養(yǎng)狀態(tài)不佳的指標(biāo)。因此，其與腦血管病的因果關(guān)系不甚明確。因此，大宗的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以確定其與腦血管疾病的因果關(guān)系，并且確定維生素D 在不同年齡組的高危人群中最佳及安全的劑量在未來的研究中是當(dāng)務(wù)之急。由于其相對(duì)低廉的價(jià)格以及便利的給藥途徑，維生素D 如能應(yīng)用于腦卒中的預(yù)防，甚至治療以及后續(xù)并發(fā)癥的防治上，將會(huì)起到事半功倍的效果。目前關(guān)于維生素D 與腦血管病的研究主要集中于歐美，關(guān)于亞洲人群的相關(guān)研究還比較少。由于人種以及膚色對(duì)血漿中維生素D 含量的差異以及由此引起的最佳劑量不同也使得我們應(yīng)該著手研究亞洲人群最適維生素D 量的探索，以建立適合國人的標(biāo)準(zhǔn)。為維生素D 的臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。

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