吳樹彬（綜述），劉晉萍（審校）

·綜 述·

高碳酸血癥腦保護(hù)作用的研究進(jìn)展

吳樹彬（綜述），劉晉萍（審校）

高碳酸血癥；腦氧代謝率；腦缺血；腦出血

腦是代謝水平高、血流豐富的器官，盡管腦組織的重量僅占體重的2%，但血流量卻占心輸出量的15%～20%。哺乳動物中，腦血管在正常情況下具有自主調(diào)節(jié)功能，即平均動脈壓在50～150 mm Hg時，腦血流（cerebral blood flow，CBF）相對穩(wěn)定。當(dāng)大腦處于病理狀態(tài)時，如缺血再灌注、深低溫停循環(huán)等，大腦會因?yàn)槿毖毖醵a(chǎn)生腦損傷。然而，越來越多的證據(jù)表明，高碳酸血癥可以改善組織灌注和氧合［1］。因此，當(dāng)機(jī)體處于再灌注狀態(tài)時，誘導(dǎo)機(jī)體處于輕至中度的高碳酸血癥，可以在灌注壓相對較低時，維持CBF相對恒定，這對大腦再灌注是有益的。高碳酸血癥可以改善腦部灌注，增加腦部供血和供氧，主要是因?yàn)槎趸伎梢詳U(kuò)張腦部血管，其機(jī)制包括抑制Ca2+通過電壓依賴性鈣通道［2］、激活A(yù)TP敏感性鉀通道［3］、一氧化氮通路和大電導(dǎo)鈣敏感性鉀通道［4-5］。

1 高碳酸血癥對大腦生理的影響

1.1 CBF CO2是CBF強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)因子，在CBF和腦血容量的調(diào)節(jié)中起重要的作用。動脈二氧化碳分壓（PaCO2）每升高1 mm Hg，CBF相應(yīng)增加約6%，但CBF的增加存在區(qū)域差異；大鼠對高碳酸通氣反應(yīng)也存在年齡和性別差異［6］。Varsha Jain等［7］的研究數(shù)據(jù)暗示，高碳酸血癥穩(wěn)定一段時間后，CBF才達(dá)到平衡狀態(tài)。這可能是由于CO2調(diào)節(jié)的生理作用要通過降低周圍血管的pH來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)PaCO2恢復(fù)正常時，CBF一般在30 min內(nèi)回落至正常水平或出現(xiàn)大幅降低［8-9］。CBF出現(xiàn)下降可能是因?yàn)镃O2隨著呼吸不斷被清除，但是細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)性緩沖介質(zhì)則需要一段時間才能達(dá)到平衡，從而會導(dǎo)致出現(xiàn)一過性的堿中毒，這種一過性的pH上升可使局部終末小動脈收縮，從而導(dǎo)致了CBF降低。

1.2 氧合 高碳酸血癥明顯有利于氧合［1］。主要機(jī)制如下。①在急性呼吸性酸中毒時，可以通過波爾效應(yīng)使氧離曲線右移，降低氧氣與血紅蛋白的親和力，促進(jìn)氧氣向組織解離。②高碳酸血癥可以擴(kuò)張小血管，促進(jìn)氧氣的運(yùn)輸和組織灌注［10］。腦實(shí)質(zhì)動脈占腦部血管阻力的40%，因此，調(diào)節(jié)其動脈管徑對于腦組織的灌注非常重要［11］。③高碳酸血癥可以通過增強(qiáng)低氧肺血管收縮改善通氣血流比例［12］。④高碳酸血癥可以增加心輸出量，而心輸出量是外周組織氧供的重要因素之一，因此，可以改善外周組織氧供。

1.3 腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2） 高碳酸血癥作為一種常見的病理生理狀態(tài)，對CMRO2的影響至今仍存在巨大的爭議，因此，也備受相關(guān)科研工作者和臨床醫(yī)生的關(guān)注。最近，Varsha Jain等［7］報(bào)道了人在靜息和高碳酸血癥情況下全CMRO2的研究結(jié)果，即輕度的高碳酸血癥（吸入5%的CO2）可以輕微降低CMRO2，但是幅度較小沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管之前對人的研究應(yīng)用的方法不同，但是同樣采用了Fick CMRO2定量原則［13］。在這種情況下，Chen和Pike［13］得出了與Varsha Jain相似的結(jié)論：在輕度高碳酸血癥情況下，人CMRO2沒有較大變化。然而，在另一項(xiàng)最近發(fā)布的研究中，Xu等［14］發(fā)現(xiàn)輕度的高碳酸血癥可以使人CMRO2降低13%。

在探討高碳酸血癥對CMRO2影響的動物實(shí)驗(yàn)中，也得出了與上述類似的矛盾結(jié)果。在麻醉的羔羊模型中，Hino［8］發(fā)現(xiàn)高碳酸血癥對CMRO2的影響很小。然而，Jones等［15］給麻醉的大鼠吸入10%的CO2時，CMRO2升高了30%；吸入5%的CO2時CMRO2卻只有輕微的改變。Martin等［16］給予清醒大鼠吸入5%的CO2獲得的結(jié)果與上述后者相同，即CMRO2只有輕微的改變。但是卻與Zappe等［17］的研究數(shù)據(jù)差異很大，后者給麻醉的恒河猴吸入6%的CO2，CMRO2會下降約15%。當(dāng)然，引發(fā)研究出現(xiàn)不同結(jié)果的原因是多方面的，其一是方法學(xué)的不同，因?yàn)椴煌穆樽矸绞胶途X狀態(tài)會顯著改變神經(jīng)元反應(yīng)性，吸入的CO2濃度和持續(xù)時間差異也比較大；另外一個影響結(jié)果的重要因素是對人的研究和動物實(shí)驗(yàn)在原則上有很大的差別，與動物相比，前者更注重倫理關(guān)懷［13］。

2 高碳酸血癥對大腦病理的影響

2.1 缺血性腦損傷 CO2作為刺激腦血管擴(kuò)張強(qiáng)有力的刺激因子，在腦部血管自主調(diào)節(jié)功能完整的情況下，可以擴(kuò)張腦部血管，降低腦部血管阻力，增加CBF和顱內(nèi)壓。一般來說，顱內(nèi)壓升高會減少腦灌注，引起血管“竊血”從而造成大腦缺血，這種情況在臨床應(yīng)該是極力避免的。然而，最近的研究表明，在大鼠暫時性全大腦缺血再灌注損傷模型中，給以輕至中度的高碳酸血癥（PaCO2為60～100 mm Hg）雖然顯著升高了顱內(nèi)壓，但卻明顯減輕了腦缺血再灌注損傷［18］。在臨床研究和動物實(shí)驗(yàn)中［19-20］，也證明提高PaCO2水平可以減輕大腦缺血再灌注損傷。高碳酸血癥減輕大腦缺血再灌注損傷的具體機(jī)制至今未被闡明，但是可能與下述因素有關(guān)。首先，PaCO2在CBF和腦血容量的調(diào)節(jié)中起重要的作用。新近研究表明，PaCO2在25.1～76.5 mm Hg范圍內(nèi)與CBF呈線性關(guān)系，PaCO2每升高1 mm Hg，CBF會增加4.0 ml/（100 g·min）［21］。CBF和氧供增加，會促進(jìn)大腦葡萄糖的利用和氧化代謝，維持腦組織高能磷酸的儲備［20］；并且，高碳酸血癥引起的pH降低還會抑制無氧糖酵解，減少乳酸產(chǎn)生。其次，腦缺血再灌注損傷后短暫的輕至中度的高碳酸血癥會延遲神經(jīng)元功能的恢復(fù)，降低神經(jīng)元對興奮性損傷和去極化的敏感性，因此，在再灌注的關(guān)鍵時期能夠改善能量平衡，減輕細(xì)胞內(nèi)的Ca2+負(fù)荷［20］。另外，輕度至中度的高碳酸血癥在腦缺血后的神經(jīng)保護(hù)作用可能與激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸、發(fā)揮抗炎和抗氧化效應(yīng)、減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和削弱神經(jīng)遞質(zhì)功能有關(guān)［22］。

然而，需要注意的是，嚴(yán)重的高碳酸血癥會引起腦水腫［18］，抑制心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致心輸出量下降，反過來加重腦缺血和原有的腦損傷［23］。其分子機(jī)制包括降低細(xì)胞內(nèi)外的pH、激活酸敏感性離子通道［24］、損傷細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)［23］、導(dǎo)致線粒體功能障礙和損害細(xì)胞增殖［25］。

2.2 出血性腦損傷 急性高碳酸血癥可以通過擴(kuò)張腦血管和增加腦血容量升高顱內(nèi)壓，這是高碳酸血癥在臨床上對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的最大影響。因此，一直以來，高碳酸血癥被視為腦出血的禁忌證，并且在臨床上通常給予腦出血患者過度通氣治療，以降低PaCO2和顱內(nèi)壓。此外，先前還有研究表明，高碳酸血癥和腦室內(nèi)出血呈單變量正相關(guān)關(guān)系，會增加?jì)胗變耗X室內(nèi)出血的傾向［26］。然而，在應(yīng)用多變量分析的觀察性試驗(yàn)中，幾乎所有研究都沒有發(fā)現(xiàn)高碳酸血癥和腦室內(nèi)出血有密切的關(guān)系。Linder N等［27］也未發(fā)現(xiàn)這兩者之間存在關(guān)系。耐人尋味的是，Petridis AK等［28］發(fā)現(xiàn)給發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血的急性呼吸窘迫綜合征患者施以保護(hù)性肺通氣（即允許性高碳酸血癥PaCO2為50～60 mm Hg）并沒有引起患者顱內(nèi)壓增高。Hagen EW等［29］在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，與正常血碳酸含量相比，接受高碳酸血癥的極低體重出生兒腦室內(nèi)出血傾向更小。這為科研工作者和臨床醫(yī)生認(rèn)識高碳酸血癥提供了新的視角。雖然，高碳酸血癥引起顱內(nèi)壓升高已廣為臨床醫(yī)師接受，但是在輕度高碳酸血癥情況下，顱內(nèi)壓不上升也不是沒有可能。首先，與直接提高動脈氧分壓相比，提高相同程度的PaCO2引起的腦氧分壓增加幅度是前者的三倍［1］。而腦氧含量的增加會誘導(dǎo)正常腦組織的血管收縮，結(jié)果會降低顱內(nèi)壓，使血液流向缺血區(qū)。因此，輕度的高碳酸血癥，其升高顱內(nèi)壓的作用有可能被升高的腦氧分壓代償，但是重度的高碳酸血癥勢必會引起顱內(nèi)壓的上升。其次，高碳酸血癥情況下，腦脊液的谷氨酸水平非常低，因此，容易推測抑制興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的分泌可能與顱內(nèi)壓降低有關(guān)。

3 結(jié) 語

上述發(fā)現(xiàn)和其它一些研究證明了CO2在腦損傷治療中潛在的保護(hù)作用。因此，也許有必要重新審視被臨床醫(yī)生認(rèn)為理所應(yīng)當(dāng)?shù)呐R床治療，即腦損傷都給予過度通氣治療。臨床科學(xué)和與CO2相關(guān)的基礎(chǔ)研究成果并不同步，這就需要進(jìn)一步研究PaCO2的改變對大腦病理生理的影響，尤其是對腦損傷的影響。盡管輕至中度的高碳酸血癥在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中被證明具有減輕腦損傷的作用，但是仍然有必要警惕其對顱內(nèi)壓和腦室內(nèi)出血等的影響。無論如何，“治療性高碳酸血癥”為腦損傷的患者的治療帶來了希望，但是需要進(jìn)一步研究以證明其臨床應(yīng)用的合理性。

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R654.1

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2012-11-09）

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