喬東方 張智弘 范欽和 朱巖 張煒明 宋國新

胰腺實性-假乳頭狀腫瘤的臨床病理學(xué)特征

喬東方 張智弘 范欽和 朱巖 張煒明 宋國新

胰腺實性-假乳頭狀腫瘤(solid-pseudopapillary neoplasms，SPN)是一種較少見的、組織發(fā)生未定的、低度惡性的腫瘤，發(fā)生率僅占胰腺外分泌腫瘤的1%～2%。本研究參照2010年第4版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類[1]分析21例SPN的臨床病理特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對該腫瘤的認(rèn)識。

一、材料與方法

1．材料：收集南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科和漣水縣人民醫(yī)院病理科2008年1月至2012年7月診斷為SPN石蠟包埋標(biāo)本共21例。

2．方法：石蠟標(biāo)本經(jīng)切片、HE染色后光鏡觀察。采用免疫組織化學(xué)法檢測α-1-抗胰蛋白酶、β-catenin、CD10、CD56、CgA、Ki-67、NSE、CKpan、PR、波形蛋白的表達(dá)?？笴Kpan、PR、波形蛋白一抗為北京中杉金橋生物技術(shù)公司產(chǎn)品，其余一抗均為Dako公司產(chǎn)品。另對2例標(biāo)本進(jìn)行組織化學(xué)PAS染色，試劑盒為福州邁新生物技術(shù)公司產(chǎn)品。以出現(xiàn)棕黃色或棕褐色著色為陽性。α-1-抗胰蛋白酶、CD10、CgA、NSE、Syn、vimentin表達(dá)在胞質(zhì)，β-catenin、Ki-67和PR表達(dá)在胞核，CD56、CKpan表達(dá)在胞膜。腫瘤細(xì)胞內(nèi)彌漫分布或超過30%的腫瘤細(xì)胞著色判為陽性。

二、結(jié)果

1．臨床資料：21例SPN患者中男性4例，女性17例，發(fā)病年齡12～56歲，平均35歲。本組患者均無胰腺炎和腹部外傷史。14例有臨床癥狀，表現(xiàn)為上腹部飽脹不適及腹部隱痛、腹部腫塊、惡心、嘔吐等，2例伴有體重下降，其余5例無特殊癥狀，在體檢時影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。腫瘤位于胰頭10例，胰體4例，胰體尾4例，胰尾3例。血清腫瘤標(biāo)志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA19-9)均在正常范圍內(nèi)。

2．病理改變：大體見腫瘤多為圓形或橢圓形，直徑3～10 cm，平均直徑5.6 cm。腫瘤邊界清楚，可見完整包膜。切面為不同比例混合的實性區(qū)和囊性區(qū)，囊內(nèi)為灰紅、灰黃絮狀物及咖啡色液體。15例囊實性相間，4例以實性為主，2例以囊性為主。鏡下見腫瘤邊緣有纖維結(jié)締組織形成的包膜圍繞，實質(zhì)由實性區(qū)、假乳頭區(qū)以不同比例混合組成。實性區(qū)位于腫瘤包膜下，腫瘤細(xì)胞被玻璃樣變性的間質(zhì)纖維分隔呈片狀及巢狀排列(圖1a)。瘤細(xì)胞中等大小，圓形或多角形，胞質(zhì)嗜酸性或透明，胞核圓形或橢圓形，部分可見皺折或核溝，核分裂罕見。假乳頭區(qū)位于實性區(qū)深部，瘤細(xì)胞多層圍繞纖維血管軸心形成特征性的分支狀假乳頭(圖1b)及類似“室管膜樣”假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)(圖1c)。腫瘤中央為囊性區(qū)，有出血、壞死，間質(zhì)及纖維血管軸心灶區(qū)黏液樣變性，出現(xiàn)泡沫樣細(xì)胞及膽固醇結(jié)晶(圖1d)。本組1例術(shù)中發(fā)現(xiàn)胃小彎及大網(wǎng)膜淋巴結(jié)腫大，送檢淋巴結(jié)的鏡下結(jié)構(gòu)與體尾部腫瘤組織的結(jié)構(gòu)完全相同。其余20例均未發(fā)現(xiàn)他處轉(zhuǎn)移。

3．免疫表型：21例(100%)α-1-抗胰蛋白酶表達(dá)陽性，強(qiáng)度+～++；18例(85.7%)β-catenin陽性，強(qiáng)度+～++；14例(66.7%)CD10陽性，強(qiáng)度+；16例(76.2%)CD56陽性，強(qiáng)度+～++；18例(85.7%)PR陽性，強(qiáng)度+～++；16例(76.2%)Ki-67陽性，強(qiáng)度+；18例(85.7%)NSE陽性，強(qiáng)度+～++；15例(71.4%)Syn陽性，強(qiáng)度+～++；21例(100%)vimentin陽性，強(qiáng)度+～++；1例(4.8%)Ckpan陽性，強(qiáng)度+；CgA均陰性。

2例SPN行PAS染色，其中1例瘤組織內(nèi)見少量玻璃樣小體(圖2)。

4．隨訪：19例獲得隨訪，截止2013年6月，隨訪時間8～40個月，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后未進(jìn)行其他治療，也未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

討論目前關(guān)于SPN的組織起源和發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，曾有研究認(rèn)為其來源于胚胎發(fā)生過程中與胰腺原基連接的生殖脊-卵巢原基相關(guān)細(xì)胞?，F(xiàn)有研究認(rèn)為其可能起源于胰腺胚胎多潛能干細(xì)胞[2]。新近電鏡研究發(fā)現(xiàn)，SPN腫瘤細(xì)胞有兩型：1型細(xì)胞具有大的卵圓形核，胞質(zhì)內(nèi)見短的顆粒狀、網(wǎng)狀片段，圍繞脈管形成假乳頭狀結(jié)構(gòu)；2型細(xì)胞具有特征性的“咖啡豆”樣核的多形性，胞質(zhì)澄清，線粒體腫脹并伴有嵴的破壞，可見脂質(zhì)顆粒[3]。

雖然腫瘤顯著性的性別及年齡分布提示其與激素相關(guān)，但未明確證實。長期使用激素類避孕劑的女性中僅有極少數(shù)發(fā)生SPN。Yu等[4]報道，62.5%的SPN患者感染HBV，提示HBV感染可能涉及SPN的發(fā)病機(jī)制，但也沒有得到證實?，F(xiàn)大多數(shù)學(xué)者均認(rèn)為SPN發(fā)病機(jī)制是因為CTNNB1第3外顯子(編碼β-catenin)突變，導(dǎo)致β-catenin易位至細(xì)胞核，并形成β-catenin-Tcf/Lef復(fù)合物致轉(zhuǎn)錄因子活化，表現(xiàn)為β-catenin異常表達(dá)以及胞膜E-cadherin表達(dá)缺失[5]。最新研究報道，SPN因 CTNNB1第3外顯子雜合子突變導(dǎo)致Wnt、Hedgehog和雄激素受體信號通路異?；罨?，表現(xiàn)為β-catenin、GLI2、AR在胞核強(qiáng)表達(dá)以及WIF-1在胞質(zhì)強(qiáng)表達(dá)，E-cadherin在胞膜表達(dá)缺失[6]。本組β-catenin表達(dá)率高達(dá)85.7%。Gou等[7]研究3例家族性女性SPN，發(fā)現(xiàn)絲氨酸蛋白酶1(PRSS1)104位發(fā)生Leu變Val的突變，提示其發(fā)病可能有遺傳因素參與。

SPN臨床少見，好發(fā)于年輕女性，發(fā)病無明顯種族傾向。本組女性占81.0%，平均年齡34.8歲。SPN通常在常規(guī)體檢中偶然發(fā)現(xiàn)或腫瘤引起腹部不適及疼痛時才被發(fā)現(xiàn)。即使腫瘤位于胰頭部，黃疸也很罕見。無相關(guān)的功能性外分泌綜合征，腫瘤標(biāo)記物如AFP、CEA、CA19-9、CA125和CA242大多在正常范圍。超聲及CT顯示邊界清楚的實性及囊性腫物，內(nèi)無分隔，邊緣可有鈣化。增強(qiáng)CT顯示腫瘤實性部分增強(qiáng)。國外文獻(xiàn)報道，SPN的侵襲性與患者的年齡、腫瘤大小無相關(guān)性，但男性病例的腫瘤更具有侵襲性[8]。國內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)有浸潤和轉(zhuǎn)移征象的病例全部為男性患者[9]。本組資料1例有轉(zhuǎn)移者為女性兒童。

腫瘤通常為大的圓形囊實性腫物，多有包膜且與周圍胰腺組織分界清楚，多發(fā)性腫瘤較少見。體積較大的腫瘤有時整個病灶幾乎全為出血囊性變，以致被誤認(rèn)為假性囊腫。腫瘤壁可有鈣化。腫瘤細(xì)胞呈實性排列并伴有不同程度的硬化間質(zhì)，靠近中心部分有假乳頭形成。在這兩種排列方式中都可見到形態(tài)一致的多角狀細(xì)胞圍繞常有透明變的纖維血管軸心排列，形成類似于“室管膜樣”菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，可見散在的小團(tuán)泡沫樣胞質(zhì)的腫瘤細(xì)胞或由異物巨細(xì)胞環(huán)繞的膽固醇結(jié)晶。透明變的纖維結(jié)締組織內(nèi)可見灶性鈣化甚至骨化。胞質(zhì)嗜酸性或透明，有時可見到大小不等的淀粉酶消化后PAS陽性的嗜酸性小球，這些小球也可以位于細(xì)胞外。腫瘤細(xì)胞核圓形或卵圓形，常有核溝或凹陷，核分裂罕見，但在少數(shù)病例可見到非常明顯的核分裂。轉(zhuǎn)移性SPN僅有少量報道。常見的轉(zhuǎn)移部位包括局部淋巴結(jié)、肝臟、腹膜及大網(wǎng)膜。本組1例女性患者出現(xiàn)了淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。免疫組化檢查對SPN的診斷具有重要價值[10]。

SPN主要應(yīng)與以下胰腺腫瘤鑒別：(1)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PanNET)：SPN實性生長的特征與PanNET相似且均可表達(dá)Syn和CD56，然而后者常呈實性或微腺泡及小梁狀結(jié)構(gòu)，缺乏假乳頭狀結(jié)構(gòu)及出血-退行性改變。SPN的 Claudin-5表達(dá)陽性率為100%，而PanNET不表達(dá)；SPD的CD99表達(dá)呈核旁點狀聚集，而PanNET在細(xì)胞膜表達(dá)[11]。玻璃樣小體是SPN的組織學(xué)特征之一，瘤細(xì)胞呈實性排列的胰腺腫瘤出現(xiàn)玻璃樣小體應(yīng)首先考慮SPN，此外還應(yīng)括CD10和β-catenin表達(dá)、腫瘤較隱匿的浸潤方式、出現(xiàn)胞質(zhì)透明的瘤細(xì)胞以及核溝等特征[12]。(2)胰母細(xì)胞瘤：兒童的SPN主要應(yīng)與胰母細(xì)胞瘤鑒別。胰母細(xì)胞瘤是兒童胰腺腫瘤中最常見一種，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，男性稍多，年齡常<10歲。胰母細(xì)胞瘤壞死顯著，鏡下為實性區(qū)和腺泡分化區(qū)，偶見內(nèi)分泌分化，并具有特征性的鱗狀小體。上皮細(xì)胞巢通常呈腺泡樣排列，缺乏纖細(xì)的纖維血管軸心和假乳頭結(jié)構(gòu)，免疫組化示胰酶及上皮性標(biāo)記物陽性而vimentin陰性。

以往絕大多數(shù)SPN被認(rèn)為是一種良性腫瘤，但是最近研究發(fā)現(xiàn)，部分病例中腫瘤組織可直接浸潤周圍器官或發(fā)生轉(zhuǎn)移，也有些病例出現(xiàn)明顯的高級別惡性腫瘤轉(zhuǎn)化、異型性增大以及核分裂象增多等特征，因此，第四版WHO分類中強(qiáng)調(diào)了所有SPN是低級別惡性腫瘤的觀點，并且需要按照外分泌胰腺癌進(jìn)行TNM分期。

SPN在治療上應(yīng)盡可能行手術(shù)切除。根據(jù)腫瘤部位選擇不同術(shù)式，包括腫瘤單純切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、胰體尾切除加脾切除術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)、腫瘤切除加胰腸吻合術(shù)等[9、15]?；颊哳A(yù)后一般較好。對無法手術(shù)切除的SPN行化療和(或)放療可使一部分患者獲益。同時也應(yīng)指出，由于腫瘤的生長緩慢，不進(jìn)行其他治療患者也可以長期存活[4、13-15]。

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2013-05-13)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.06.018

223400 江蘇漣水，江蘇省漣水縣人民醫(yī)院病理科(喬東方)；南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科(張智弘、范欽和、朱巖、張煒明、宋國新)

張智弘，Email: zhangzhih2001@aliyun.com