宋婷婷

[摘要] 原發(fā)性高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，長期高血壓可影響重要臟器尤其是心、肺、腎的功能，最終導(dǎo)致臟器功能衰竭。頑固性高血壓也稱為難治性高血壓，定義為在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用足夠劑量且合理的3種或以上降壓藥物（包括利尿劑）之后血壓仍未達(dá)標(biāo)。此類患者易發(fā)生多種危重并發(fā)癥如心腦血管意外（如腦卒中、心力衰竭、心肌梗死等）、腎功能衰竭，甚至猝死。因此，應(yīng)積極調(diào)整不當(dāng)生活方式、采用合理藥物治療以最大程度降低血壓，若血壓仍控制不佳的高?；颊呖煽紤]腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)。

[關(guān)鍵詞] 頑固性高血壓；腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)

[中圖分類號(hào)] R544.1???[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A???[文章編號(hào)] 2095-0616（2012）21-63-03

Study process of treating resistant hypertension by renal sympathetic denervation

SONG?Tingting

Shijitongle Community Health Station of Changfeng Lane Baiyu Community Health Center in Shanghai Putuo District， Shanghai 200063，China

[Abstract] Primary hypertension is a syndrome which characterizes as elevated arterial blood pressure of systemic circulation.Long term of high blood pressure may cause drawbacks on important organs such as heart， lung and kidney which may due to function loss at last.Resistant hypertension is defined as blood pressure above the target range set by current guidelines despite the control of lifestyle and three or more antihypertensive drugs of different classes，including a diuretic，at their maximum or highest tolerated doses. Those patients are at a high risk of the occurrence cerebro-vascular events which may threaten their lives. As a result，it is quite critical to control blood pressure in these people，with improving lifestyle and better drug combination，or renal sympathetic denervation.

[Key words] Resistant hypertension；Renal sympathetic denervation

高血壓已成為中西方國家最常見的慢性疾病之一，但各國的控制率、達(dá)標(biāo)率均報(bào)道不一。根據(jù)我國衛(wèi)生部《中國心血管病報(bào)告2008-2009》數(shù)據(jù)顯示，我國目前高血壓患者至少2億，每年因高血壓導(dǎo)致的心血管疾病死亡人數(shù)可高達(dá)100萬人，因此控制血壓在預(yù)防心血管疾病的發(fā)生與死亡中具有重要作用。2010年中國高血壓防治指南[1-2]指出，在改善生活方式基礎(chǔ)上，應(yīng)用足夠劑量且合理的3種降壓藥物（包括利尿劑）之后，血壓仍在目標(biāo)水平（一般人群140/90 mm Hg，糖尿病患者130～139/80～85 mm Hg，慢性腎臟疾病130/80 mm Hg）之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)時(shí)，稱為頑固性高血壓（也稱難治性高血壓）[3]。據(jù)報(bào)道[4]，我國頑固性高血壓的發(fā)病率占高血壓患者的10%～20%，而國外報(bào)道發(fā)生率為16%～22%[5-6]。此類患者血壓長期控制不佳，故常伴有重要的靶器官損害，對心臟、大腦、腎臟、肺臟等造成不可逆的影響，發(fā)生各種危重合并癥（如心腦血管意外）的幾率也大大增加，致死率和致殘率較高，且影響存活患者的生存質(zhì)量。因此，選擇合適的治療方法、積極將血壓控制達(dá)標(biāo)是改善患者生活質(zhì)量、提高生存率的重要手段和首要目標(biāo)。

1?頑固性高血壓的診斷

在建立頑固性高血壓的診斷之前，需與假性頑固性高血壓和繼發(fā)性高血壓行鑒別診斷[7]。

1.1?假性頑固性高血壓

包括：（1）治療方式不當(dāng)?；颊邔χ委煹囊缽男暂^差未能堅(jiān)持按時(shí)服藥或者擅自減藥、換藥、停藥；使用降壓藥物的劑量不足、未使用利尿劑等等；（2）患者測量血壓的方法不當(dāng)。如測量前未安靜休息、吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)后測量血壓等；（3）診所高血壓（俗稱白大衣高血壓）。指在醫(yī)院診室血壓升高，但在診室外血壓正常的情況，對此類患者應(yīng)在家反復(fù)自測血壓或者監(jiān)測24 h動(dòng)態(tài)血壓以明確；（4）生活方式不當(dāng)。肥胖、高鈉高脂飲食、吸煙、過度飲酒、缺乏運(yùn)動(dòng)均是導(dǎo)致頑固性高血壓的常見原因[8]；（5）醫(yī)源性。患者同時(shí)服用的其他藥物可能干擾降壓藥的作用或本身具有升高血壓的不良反應(yīng)，如擬交感藥物（麻黃素、腎上腺素）、糖皮質(zhì)激素、非甾體類消炎藥、促紅細(xì)胞生成素、環(huán)孢素、他克莫司、口服避孕藥、抗抑郁藥以及中草藥如甘草、人參等[9]。

1.2?繼發(fā)性高血壓

繼發(fā)性高血壓常見的病因有睡眠呼吸暫停綜合征、慢性腎臟疾病、原發(fā)性醛固酮增多癥、腎動(dòng)脈狹窄。既往國外有兩個(gè)研究報(bào)道了頑固性高血壓患者中睡眠呼吸暫停綜合征患者的發(fā)病率分別為71%和85%，而在血壓控制良好患者中此比例僅為38%[10]。慢性腎臟疾病不僅僅可導(dǎo)致頑固性高血壓，還是高血壓導(dǎo)致靶器官損傷的合并危險(xiǎn)因素之一。慢性腎臟疾病患者使用三種或以上降壓藥物控制血壓達(dá)標(biāo)<130/80 mm Hg者僅15%，提示腎臟與血壓之間具有復(fù)雜的關(guān)聯(lián)。而在頑固性高血壓患者中約10%～20%患者是由原發(fā)性醛固酮增多癥引發(fā)[11]，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的低鉀血癥、但也有50%左右患者血鉀含量正常。腎動(dòng)脈狹窄（>70%）約占65歲以上頑固性高血壓患者中10%以上[3]。心血管造影時(shí)腎動(dòng)脈造影往往可發(fā)現(xiàn)20%左右的腎動(dòng)脈狹窄。纖維肌發(fā)育不良也可能是導(dǎo)致腎動(dòng)脈狹窄的一個(gè)原因，往往發(fā)生于50歲以下的女性中。其他可能原因還包括嗜鉻細(xì)胞瘤、Cushing綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)危象、血管炎等。

2?頑固性高血壓的治療

控制血壓的最終目的是預(yù)防靶器官不可逆的損傷、降低心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率，對頑固性高血壓患者，可首先通過生活方式干預(yù)、提高藥物依從性、調(diào)整降壓藥物，若血壓仍控制不佳的高?；颊呖煽紤]腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)。

2.1?非藥物干預(yù)

2.1.1?改善生活方式?包括減輕體重、調(diào)整飲食、減少鈉鹽（<6 g/d）和脂肪攝入、適當(dāng)補(bǔ)充富含鈣和鉀的蔬菜。戒煙限酒，每日進(jìn)行適當(dāng)?shù)?、?guī)律的運(yùn)動(dòng)，保持情緒穩(wěn)定，規(guī)律作息。

2.1.2?提高患者對治療的依從性[12]?保證正確、堅(jiān)持按照醫(yī)囑服藥，推薦給予長效制劑，簡化服藥流程，患者服藥便利，從而可提高依從性。此外，醫(yī)務(wù)工作者也應(yīng)經(jīng)常對患者的服藥情況進(jìn)行隨訪和記錄，以便提高治療效果，及時(shí)調(diào)整藥物。

2.2?藥物治療

藥物的選擇與結(jié)合取決于是否存在終末器官的損傷及其損傷程度，頑固性高血壓的藥物治療至少包括三種（包括利尿劑），但藥物的選擇與合并取決于是否存在靶器官損傷，目前尚罕見隨機(jī)、對照臨床研究來探討何種聯(lián)合用藥方案在頑固性高血壓中具有較好療效。對于高血壓患者，常見的降壓藥物合理搭配方案包括[13]：利尿劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑+鈣離子拮抗劑、鈣離子拮抗劑+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；頑固性高血壓患者較好的聯(lián)合治療是在利尿劑基礎(chǔ)上加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑；此外，還可考慮非常規(guī)藥物聯(lián)合[3，12，14]：如螺內(nèi)酯+噻嗪類或袢利尿劑、二氫吡啶類鈣離子拮抗劑+非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑+血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等等；若血壓仍控制不佳可考慮加用中樞降壓藥物（可樂定、甲基多巴）、血管擴(kuò)張藥物（肼屈嗪、米諾地爾）、內(nèi)皮素受體拮抗劑等。

3?腎交感神經(jīng)消融術(shù)的研究進(jìn)展

3.1?背景

頑固性高血壓臨床血壓控制達(dá)標(biāo)較難，這部分患者非常棘手，因長期血壓的波動(dòng)將造成患者腦卒中、心肌梗死、充血性心力衰竭及腎功能衰竭的危險(xiǎn)增加。典型的病理生理特征即為藥物難以控制及持續(xù)發(fā)展的重要器官損傷，而其潛在的機(jī)制可能是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活所致[15]。腎臟交感神經(jīng)上起自胸椎10，下至腰椎1，隨腎動(dòng)脈進(jìn)入腎臟，主要分布于腎血管外膜，其傳入、傳出神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著密切的關(guān)聯(lián)。腎交感傳入神經(jīng)的過度激活將刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌加壓素等升壓激素，而傳出神經(jīng)過度激活將使腎血管收縮致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的進(jìn)一步活化，導(dǎo)致血壓升高。2007年，腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)[16]嘗試用于治療頑固性高血壓并取得了滿意的療效，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.2?適應(yīng)證與禁忌證

當(dāng)患者具備以下條件可考慮行腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)[16-18]：（1）診室收縮壓≥160 mm Hg（2型糖尿病患者≥150 mm Hg）；（2）已服用≥3種降壓藥物（患者具有服藥的良好順應(yīng)性）；（3）排除繼發(fā)性高血壓；（4）腎功能正常或輕度受損（腎小球?yàn)V過率GFR≥45 mL/（min·1.73 m²）；（5）腎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)正常，無之前腎動(dòng)脈介入手術(shù)史、無顯著的腎動(dòng)脈狹窄或其他異常。而禁忌證為：（1）腎動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)異常（包括直徑<4 mm、長度<20 mm、纖維肌發(fā)育不良、顯著的腎動(dòng)脈狹窄）；2）GFR<45 mL/（min·1.73 m²）。此外，對于那些解剖結(jié)構(gòu)變異如多支腎動(dòng)脈或副腎動(dòng)脈的患者也應(yīng)謹(jǐn)慎行此手術(shù)。

3.3?近期研究進(jìn)展

腎交感神經(jīng)消融術(shù)用于治療頑固性高血壓已通過多個(gè)大規(guī)模、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)估療效，其中較著名的為概念驗(yàn)證研究HTN-1[16]和隨機(jī)對照的HTN-2研究[18]。HTN-1研究入選患者45例在行腎交感神經(jīng)消融術(shù)前平均服用4.7種降壓藥物，平均血壓為177/101 mm Hg；主要觀察終點(diǎn)為降壓效果以及手術(shù)的長期安全性，次要終點(diǎn)定義為手術(shù)后的腎功能及去甲腎上腺素的升高速率。治療1個(gè)月后患者的收縮壓和舒張壓較基礎(chǔ)血壓值分別下降14 mm Hg和10 mm Hg，而在12個(gè)月后則降低了27 mm Hg和17 mm Hg（P=0.026），之后延長隨訪時(shí)間至24個(gè)月也未發(fā)現(xiàn)血壓升高的現(xiàn)象[19]。

近期發(fā)表的HTN-2研究[18]共入選106例頑固性高血壓患者（收縮壓≥160 mm Hg；2型糖尿病患者≥150 mm Hg），經(jīng)2周洗脫期后按1：1隨機(jī)分入治療組和對照組（繼續(xù)用原來藥物治療），患者初始平均血壓為178/96 mm Hg，平均使用5.3種降壓藥物，經(jīng)腎交感神經(jīng)消融治療6周后，治療組患者血壓顯著下降32/12 mm Hg（P<0.0001），而對照組血壓無顯著變化；血壓顯著下降的患者中有20%減少了降壓藥物的數(shù)量或劑量，對20例患者延長隨訪時(shí)間達(dá)6個(gè)月后，治療組患者的血壓繼續(xù)降低11/7 mm Hg（P=0.007/0.014）。

3.4?安全性

在HTN系列研究中，最常見的不良反應(yīng)為疼痛，給予鎮(zhèn)痛藥物和鎮(zhèn)靜藥物均可緩解；7例患者（13%）術(shù)中發(fā)生一過性心動(dòng)過緩，給予阿托品后能夠糾正；心血管事件發(fā)生率在治療組3例和對照組2例中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；約1/4患者術(shù)后出現(xiàn)GFR增加（>20%），僅1例患者發(fā)現(xiàn)GFR下降，可能由于血壓降低過多所致；4例患者（1.9%）出現(xiàn)股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤[20]，均采用保守治療；1例患者出現(xiàn)腎動(dòng)脈夾層（經(jīng)腎動(dòng)脈支架處理后好轉(zhuǎn)）；另1例患者手術(shù)6月后原有腎動(dòng)脈狹窄加重，也經(jīng)支架植入術(shù)治療后改善；其他罕見的不良反應(yīng)還包括泌尿道感染、腰背疼痛、麻木等，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥?？偟膩碚f，HTN研究表明腎交感神經(jīng)消融術(shù)具有良好的安全性。

4?結(jié)語

隨著人口老齡化和超重人口迅速增長，高血壓的患病率有明顯升高的趨勢，在臨床實(shí)踐中，頑固性高血壓也越來越常見。對頑固性高血壓患者，首先應(yīng)與假性頑固性高血壓、繼發(fā)性高血壓進(jìn)行鑒別診斷，對此部分患者應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化治療、治療原發(fā)病后血壓可能會(huì)得到改善。對確立診斷的頑固性高血壓患者，首先應(yīng)給予評(píng)估，改善不良生活方式，調(diào)整降壓藥物，若血壓仍然居高不下，且存在高危的靶器官損傷，對那些收縮壓≥160 mm Hg（2型糖尿病患者≥150 mm Hg）、已服用≥3種降壓藥物、排除繼發(fā)性高血壓、GFR≥45 mL/（min·1.73 m²）、腎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)正常的患者可考慮行經(jīng)皮腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，目前研究顯示該手術(shù)具有一定療效、安全性較好，具有潛在的臨床應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2012-09-11）