程濤 胡加亮 徐寒梅

[摘要] 整合素是存在于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白受體，能介導(dǎo)細(xì)胞間的黏附，參與血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。以整合素為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤治療，可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。本文主要從抗腫瘤生長(zhǎng)類(lèi)藥物、抗腫瘤轉(zhuǎn)移類(lèi)藥物、抗血管生成類(lèi)藥物等方面對(duì)近年來(lái)整合素阻斷劑抗腫瘤藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)整合素靶向給藥的劑量問(wèn)題進(jìn)行了討論。

[關(guān)鍵詞] 整合素阻斷劑；抗腫瘤；靶向；藥物

[中圖分類(lèi)號(hào)] R943???[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A???[文章編號(hào)] 2095-0616（2012）21-44-04

Development of integrin inhibitors in antitumor therapy

CHENG?Tao??HU?Jialiang??XU?Hanmei

College of Life Science and Technology， China Pharmaceutical University， Nanjing 210009， China

[Abstract] Integrins are transmembrane glycoprotein receptor on cell surface， which can mediate adhesion between cells and involve in angiogenesis and tumor metastasis. Therefore， integrins are closely related with tumorigenesis and tumor development. Integrin-targeted anti-tumor therapy could effectively inhibit tumor growth and metastasis. This review mainly focused on development of integrin inhibitors in anti-tumor therapy in recent years from aspects of anti-tunor growth， anti-tumor metastasis， anti-angiogenesis and so on. Further more， dual function of doses in integrin-targeted therapy are also discussed.

[Key words] Integrin inhibitor；Anti-tumor；Targeted； Drug

整合素作為黏附分子，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）間的黏附。整合素所介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及ECM之間的相互作用影響腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移到其他組織的能力。

惡性轉(zhuǎn)化是腫瘤發(fā)生的初始步驟。細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)，細(xì)胞表面的整合素發(fā)生構(gòu)型或表達(dá)水平的改變，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而影響細(xì)胞之間、細(xì)胞與ECM間的相互作用，并最終影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、分化及凋亡。原位增殖是腫瘤發(fā)展的前提條件。Fawzi Aoudjit等[1]發(fā)現(xiàn)，整合素通過(guò)與ECM作用激活胞內(nèi)多條信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，并引起化療耐藥性。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位脫落、遷移至遠(yuǎn)部位的靶器官，整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]：整合素使腫瘤細(xì)胞同質(zhì)性黏附下降，異質(zhì)性黏附增加。ECM是腫瘤侵襲的屏障，整合素可與MMP結(jié)合并正向調(diào)控MMP的表達(dá)，直接破壞和降解ECM，從而為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移做充分準(zhǔn)備。整合素還可以與腫瘤細(xì)胞表面的細(xì)胞黏附分子如ICAM結(jié)合，有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管的黏附[3]。腫瘤血管生成不僅為腫瘤生長(zhǎng)提供養(yǎng)分，也為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供通道。內(nèi)皮細(xì)胞中的整合素α_vβ₃與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2 （vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）相互作用，共同促進(jìn)腫瘤血管新生[4]。另外，整合素還可與纖維粘連蛋白黏附，促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)Bcl-2蛋白，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。

由上可見(jiàn)，整合素在腫瘤整個(gè)發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，以整合素為靶點(diǎn)的藥物研究已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。當(dāng)前的整合素靶向抗腫瘤藥物按作用機(jī)制主要分為如下幾類(lèi)：抗腫瘤生長(zhǎng)類(lèi)藥物、抗腫瘤轉(zhuǎn)移類(lèi)藥物、抗血管生成類(lèi)藥物。

1?抗腫瘤生長(zhǎng)類(lèi)整合素阻斷劑藥物

1.1?去整合素

去整合素（disintegrins）為一類(lèi)源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白質(zhì)的總稱(chēng)，因其可強(qiáng)力拮抗整合素而得名。關(guān)于去整合素功能的研究，國(guó)內(nèi)外已有的相關(guān)報(bào)道為：臺(tái)灣的rhodostomin和accutin、韓國(guó)的salmosin和saxatilin、美國(guó)的contortrostatin等，這幾種取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、腫瘤轉(zhuǎn)移與抑制血小板聚集等功效。我國(guó)的研究人員從旅順白眉蝮蛇（Gloydius blomhoffi brevicaudus）中提取的去整合素Adinbitor可通過(guò)抑制Akt相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用而抑制SSMC7721細(xì)胞增殖和遷移，并促進(jìn)其凋亡[6]。盡管去整合素獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征理論上可以治療多種相關(guān)疾病，但從臨床治療考慮，還需要找到功能特異的去整合素。

1.2?Etaracizumab

Etaracizumab，又被稱(chēng)為MEDI-522或Abegrin，由美國(guó)MedImmune公司研究開(kāi)發(fā)。它是將鼠抗人整合素α_vβ₃單克隆抗體LM609進(jìn)行人源化而獲得。由于整合素α_vβ₃在某些惡性腫瘤中高表達(dá)，如黑色素瘤、晚期神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌，臨床前體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果etaracizumab可通過(guò)直接抑制黑色素瘤生長(zhǎng)和間接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在進(jìn)行etaracizumab治療高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[7]。Etaracizumab還能直接作用于腫瘤細(xì)胞并通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的黏附影響受損的骨質(zhì)吸收，達(dá)到有效減少骨轉(zhuǎn)移的作用[8]。

1.3?Volociximab

Volociximab 是一種嵌合的單克隆抗體，由美國(guó)Biogen Idec公司研發(fā)。它能夠阻斷纖連蛋白與整合素α₅β₁的結(jié)合，直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，也可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡間接起到腫瘤抑制效果。目前volociximab的安全性評(píng)價(jià)、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)均已完成，正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，volociximab對(duì)晚期卵巢癌患者呈現(xiàn)良好的安全性和耐受性[9]，對(duì)其治療多種實(shí)體瘤及與化藥聯(lián)用的效果的探索正在進(jìn)行中[10]。見(jiàn)表1。

2?抗腫瘤轉(zhuǎn)移類(lèi)整合素阻斷劑藥物

2.1?S247

S247是含RGD序列的合成多肽。它是整合素α_vβ₃阻斷劑，目前正處于臨床前研究。BALB/c小鼠轉(zhuǎn)移模型顯示，S247可以抑制結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。體外實(shí)驗(yàn)顯示，S247可抑制HUVEC（人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞）生長(zhǎng)和集落形成能力，并可抑制腫瘤細(xì)胞侵襲能力[11]。

2.2?PSK1404

PSK1404是整合素α_vβ₃的非肽性拮抗劑，它能通過(guò)抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收有效減少腫瘤骨轉(zhuǎn)移。由于MDA-MB-231細(xì)胞高表達(dá)整合素α_vβ₃，乳腺癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移模型中，PSK1404能有效抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，并減少骨組織破壞和骨骼腫瘤負(fù)荷[12]。

2.3?CNTO95

CNTO95是完全人源化的且能夠識(shí)別多個(gè)α_v整合素的單克隆抗體，它能阻斷整合素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)。體外研究表明CNTO95能通過(guò)降低細(xì)胞與vitronectin（玻連蛋白）的粘附能力抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，人工乳腺癌轉(zhuǎn)移模型顯示CNTO95能顯著抑制MDA-MB-231細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移[13]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療晚期黑色素瘤也表現(xiàn)出良好的安全性[14]。

2.4?ATN-161

ATN-161是不含有RGD序列的整合素抑制多肽，它可以與多種整合素的β亞基結(jié)合，在多個(gè)臨床前研究模型中顯示出良好的抗腫瘤活性。體外試驗(yàn)顯示，ATN-161能抑制乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，較其他單一療法，使用ATN-161與氟尿嘧啶（fluorouracil）聯(lián)合治療能明顯減少腫瘤負(fù)荷和肝轉(zhuǎn)移[8]。I期臨床試驗(yàn)中，ATN-161抗腫瘤效果、耐受性及安全性均良好。目前，ATN-161正處于Ⅱ期臨床研究階段[15]。見(jiàn)表2。

3?抗血管生成類(lèi)整合素阻斷劑藥物

血管新生在腫瘤的發(fā)展尤其是轉(zhuǎn)移過(guò)程中至關(guān)重要，抗血管生成療法已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。血管生成類(lèi)抑制劑特別是內(nèi)源性多肽，由于特異性強(qiáng)、安全性好、副作用小以及固相合成多肽技術(shù)的成熟而顯示出良好的應(yīng)用前景。

3.1?Cilengitide

Cilengitide（EMD121974）是環(huán)狀含RGD序列的五肽，由EMD/Merck KGaA公司研究開(kāi)發(fā)[16]。它是整合素α_vβ₃和α_vβ₅抑制劑，臨床前實(shí)驗(yàn)證明可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。Ⅱ期臨床治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示，無(wú)論是單一治療還是與其它方法結(jié)合，Cilengitide抗腫瘤效果顯著且安全性好。正在進(jìn)行的治療非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也表現(xiàn)出良好的安全性。Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，但還未見(jiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道?；诹己玫乃幮Ш桶踩?，Cilengitide必將得到廣泛的應(yīng)用。

3.2?Tumstatin

Tumstatin是來(lái)自Ⅳ型膠原的非膠原結(jié)構(gòu)域的28 kD的片段，它的作用靶點(diǎn)是整合素α_vβ₃。Tumstatin已被證明具有抗血管生成的活性，并且與貝伐單抗聯(lián)用比單獨(dú)使用時(shí)，對(duì)人腎細(xì)胞癌移植瘤顯示出更好的抗腫瘤效果[17]。Tumstatin應(yīng)用于人喉鱗狀細(xì)胞癌也顯示出顯著的抗腫瘤效果，治療組腫瘤組織壞死增多，血管密度顯著降低[18]。目前，Tumstatin仍處于臨床前研究階段。

YSNS基序是Tumstatin中影響其生物活性的重要部分，YSNSG是在YSNS殘基加上β-轉(zhuǎn)角形成的穩(wěn)定環(huán)肽，作用靶點(diǎn)是整合素β1。它在體外可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞及黑色素瘤細(xì)胞黏附和遷移，體內(nèi)黑鼠黑色素瘤移植模型結(jié)果顯示YSNSG可抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管新生[19]。YSNSG比tumstatin分子量小，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且活性好，有著巨大的應(yīng)用前景。

3.3?Pentastatin

Pentastatin來(lái)源于Ⅳ型膠原，作用靶點(diǎn)是整合素α_vβ₃和α_vβ₁，能顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。裸鼠人乳腺癌和小細(xì)胞肺癌移植瘤模型結(jié)果也表明，Pentastatin可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低腫瘤血管密度[20]。Pentastatin是利用生物信息學(xué)方法分析血管生成抑制劑的同源性序列，篩選候選化合物而得到[21]。

3.4?其他血管生成抑制劑

還有許多整合素阻斷劑處于臨床前研究階段，并具有廣闊的應(yīng)用前景。例如，含RGD的多肽HM-3和EDSM-Y，作用靶點(diǎn)為整合素α_vβ₃。含RGD-4C的多肽AP25，作用靶點(diǎn)為整合素α_vβ₃和α₅β₁。這三種多肽在體內(nèi)外試驗(yàn)中都表現(xiàn)出顯著的抗血管生成和抗腫瘤活性，且安全性好，毒副作用小。研究表明，這三種多肽均能顯著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的遷移和管狀結(jié)構(gòu)的形成，且能抑制大鼠動(dòng)脈環(huán)培養(yǎng)過(guò)程中毛細(xì)血管樣管狀結(jié)構(gòu)的形成和雞胚尿囊膜（CAM）的血管增生。在小鼠移植瘤模型中，它們均能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，且與紫杉醇、順鉑等化療藥物相比細(xì)胞毒性明顯減小。免疫組織化學(xué)結(jié)果表明，治療組小鼠腫瘤組織出現(xiàn)大面積壞死，與對(duì)照組相比血管密度也明顯降低[22-23]。目前，HM-3已完成所有的臨床前研究，正在申報(bào)臨床研究；EDSM-Y和AP25的臨床前研究也在系統(tǒng)地進(jìn)行中。另外，將HM-3用不同分子量的聚乙二醇（PEG）修飾后得到的PEG修飾的HM-3，在保留其原有抗血管生成活性的基礎(chǔ)上大大延長(zhǎng)了體內(nèi)半衰期，使其抗腫瘤效果得到了進(jìn)一步提高。相對(duì)于修飾前的HM-3，PEG（20k）-HM-3的體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)了40余倍[24-26]。見(jiàn)表3。

4?以整合素為靶點(diǎn)的其他抗腫瘤藥物及療法

4.1?化學(xué)藥物的靶向化

腫瘤化療雖然具有一定療效，但化學(xué)藥物細(xì)胞毒性大，易產(chǎn)生耐藥性，會(huì)引起腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，給腫瘤患者帶來(lái)極大的痛苦。某些抗腫瘤藥物偶聯(lián)上RGD肽，通過(guò)與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的整合素α_vβ₃的特異性結(jié)合，達(dá)到腫瘤靶向給藥的目的，既減少了用藥量，也大大降低了副作用。Cao等[27]對(duì)偶聯(lián)上RGD的紫杉醇的研究表明，與紫杉醇相比，偶聯(lián)上RGD的紫杉醇也能顯著地抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但副作用大大減小。

4.2?以整合素為靶點(diǎn)的中藥研究

許多活血化瘀中藥及其有效成分均具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，如川芎嗪、丹參素和隱丹參酮等，它們都是通過(guò)靶向整合素來(lái)發(fā)揮作用的。這提示：以整合素為靶點(diǎn)結(jié)合新藥篩選技術(shù)，對(duì)活血化瘀中藥進(jìn)行抗腫瘤體內(nèi)外活性篩選，有利于開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤中藥。開(kāi)展以整合素為靶點(diǎn)的中藥研究，對(duì)豐富發(fā)展我國(guó)的中醫(yī)藥理論具有十分重要的意義[28]。

4.3?整合素介導(dǎo)的基因治療

從分子生物學(xué)的角度，惡性腫瘤的發(fā)生是某些基因突變使細(xì)胞生長(zhǎng)失控所致，因此基因治療是腫瘤治療的最根本方法。將整合素作為基因治療的靶點(diǎn)，針對(duì)整合素亞基設(shè)計(jì)特異性反義寡核苷酸降低腫瘤細(xì)胞相應(yīng)的整合素表達(dá)，從而調(diào)節(jié)整合素介導(dǎo)的生物學(xué)作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。同時(shí)，反義寡核苷酸還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的化療敏感性。整合素介導(dǎo)的基因治療是近年來(lái)腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。

4.4?整合素介導(dǎo)的其他治療

某些整合素在正常的內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)或者表達(dá)量少，在腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)明顯升高。因此，可將整合素作為腫瘤的特異性標(biāo)記物。將整合素配體與細(xì)胞毒素等連接后，可使細(xì)胞毒素直接靶向到腫瘤部位。用異基因的血管內(nèi)皮細(xì)胞疫苗打破機(jī)體對(duì)自身血管內(nèi)皮細(xì)胞的免疫耐受，誘導(dǎo)抗自身腫瘤血管的免疫反應(yīng)，可破壞腫瘤新生血管，抑制腫瘤生長(zhǎng)。可以設(shè)想將以上兩種方法結(jié)合，利用整合素配合疫苗，可誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)自身腫瘤的主動(dòng)免疫應(yīng)答，發(fā)揮預(yù)防和抗腫瘤的雙重作用[29]。

5?結(jié)論

作為細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的橋梁，整合素在血管生成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移及凋亡過(guò)程中起重要作用，為治療腫瘤提供了新思路。本資料將整合素阻斷劑類(lèi)抗腫瘤藥物分為抗腫瘤生長(zhǎng)類(lèi)藥物、抗腫瘤轉(zhuǎn)移類(lèi)藥物、抗血管生成類(lèi)藥物，只是按其主要作用機(jī)制簡(jiǎn)單的劃分。事實(shí)上，一種整合素阻斷劑往往具有多方面的抗腫瘤作用，這也是以整合素為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤治療的重要原因之一。

理論上以整合素為靶點(diǎn)抗血管生成治療腫瘤即可抑制血管生成，又可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，但由于整合素的種類(lèi)繁多，相互關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，其確切機(jī)制有待進(jìn)一步的研究，這在一定程度上也給整合素靶向治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。研究表明，不當(dāng)劑量的整合素抑制劑可能會(huì)打破機(jī)體平衡而顯示出相反的作用。因此，在對(duì)整合素阻斷劑類(lèi)抗腫瘤藥物進(jìn)行臨床前或臨床藥效學(xué)試驗(yàn)中，一定要進(jìn)行大量、系統(tǒng)的試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，在有效劑量范圍內(nèi)，正確使用此類(lèi)藥物才能達(dá)到最佳治療效果，充分發(fā)揮此類(lèi)藥物的抗腫瘤活性?？上驳氖牵琗u等[30]已在臨床前研究發(fā)現(xiàn)，有效劑量下的RGD修飾多肽HM-3具有顯著的抗腫瘤活性，而超出有效劑量或過(guò)高劑量的HM-3則會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。這個(gè)發(fā)現(xiàn)為整合素阻斷劑抗腫瘤藥物的應(yīng)用奠定了重要的理論基礎(chǔ)。

因此，要利用整合素進(jìn)行靶向抗腫瘤治療，需注意以下幾點(diǎn)：（1）合理設(shè)置用藥劑量和臨床給藥方案；（2）進(jìn)一步弄清楚整合素與血管生成及腫瘤之間的關(guān)系，為整合素靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Fawzi Aoudjit，Kristiina Vuori.Integrin signaling in cancer cell survival and chemoresistance[J].Chemotherapy Research and Practice，2012（2012）： 1-16.

[2] Elena I. Deryugina，James P.Quigley.Matrix metalloproteinases and tumor metastasis[J].Cancer and Metastasis Reviews，2006，25（1）：9-34.

[3] Laubli H，Borsig L.Selectins promote tumor metastasis[J].Semin Cancer Biol，2010，20（3）：169-177.

[4] Payaningal R. Somanath，Nikolay L. Malinin，Tatiana V. Byzova. Cooperation between integrin ανβ3 and VEGFR2 in angiogenesis[J].Angiogenesis， 2009，12（2）：177-185.

[5] Chun-Yung Huang，Chi-Ming Liang，Chiao-Li Chu，et al.A fibrillar form of fibronectin induces apoptosis by activating SHP-2 and stress fiber formation[J].Apoptosis，2010，15（8）：915-926.

[6] 胡燕榮，劉淑清，田余祥，等.白眉蝮蛇去整合素Adinbitor對(duì)Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及對(duì)SSMC7721細(xì)胞增殖、遷移和凋亡的影響[J].中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)， 2009，25（7）：662-668.

[7] Peter Hersey，Jeffrey Sosman，Steven ODay，et al.A randomized phase 2 study of etaracizumab， a monoclonal antibody against integrin αvβ3， ± dacarbazine in patients with stage IV metastatic melanoma[J].Cancer， 2010， 116（6）：1526-1534.

[8] Desgrosellier JS， Cheresh DA.Integrins in cancer： biological implications and therapeutic opportunities [J].Nat Rev Cancer，2010，10（1）：9-22.

[9] Katherine M. Bell-McGuinn，Carolyn M. Matthews，Steffan N. Ho，et al.A phase II， single-arm study of the anti-α5β1 integrin antibody volociximab as monotherapy in patients with platinum-resistant advanced epithelial ovarian or primary peritoneal cancer[J].Gynecologic Oncology，2011，121（2）：273-279.

[10] Salah Almokadem，Chandra P Belani.Volociximab in cancer[J].Informahealthcare，2012，12（2）：251-257.

[11] Niels Reinmuth，Wenbiao Liu，Syed A.Ahmad，et al.αvβ3 Integrin Antagonist S247 Decreases Colon Cancer Metastasis and Angiogenesis and Improves Survival in Mice[J].Cancer Research，2003，62（5）：2079-2087.

[12] Yingshe Zhao，Richard Bachelier，Isabelle Treilleux，et al.Tumor αvβ3 Integrin is a therapeutic target for breast cancer bone metastases [J].Cancer Research，2007，67（12）：5821-5830.

[13] Qiming Chen，Carol D.Manning and Hillary Millar，et al.CNTO 95， a fully human anti αv integrin antibody， inhibits cell signaling， migration， invasion， and spontaneous metastasis of human breast cancer cells[J]. Clinical and Experimental Metastasis，2008，25（2）：139-148.

[14] S O'Day，A Pavlick，C Loquai，et al.A randomised， phase II study of intetumumab， an anti-αv-integrin mAb， alone and with dacarbazine in stage IV melanoma[J].British Journal of Cancer，2011，105（7）：346-352.

[15] Simon L. Goodman，Martin Picard.Integrins as therapeutic targets[J].Cell， 2012，33（7）：405-412.

[16] David A. Reardon，Karen L. Fink，Tom Mikkelsen.Randomized phase II study of cilengitide， an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide， in recurrent glioblastoma multiforme[J].Journal of Clinical Oncology，2008，26（34）：5610-5617.

[17] Hans Petter Eikesdal，Hikaru Sugimoto，Gabriel Birrane，et al.Identification of amino acids essential for the antiangiogenic activity of tumstatin and its use in combination antitumor activity[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2008， 105（39）：15040-15045.

[18] Wang C，Li Q，Yao H，et al.Anti-tumor peptide of tumstatin in the treatment of the transplantable model of human laryngeal squamous carcinoma in nude mice[J].Lin Chuang Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi，2012，26（6）：277-279.

[19] Jessica Thevenard，Laurent Ramont，Jérome Devy，et al.The YSNSG cyclopeptide derived from tumstatin inhibits tumor angiogenesis by down-regulating endothelial cell migration[J].International Journal of Cancer，2010，126（5）：1055-1066.

[20] Jacob E Koskimaki，Emmanouil D Karagiannis，Benjamin C Tang，et al.Pentastatin-1， a collagen IV derived 20-mer peptide， suppresses tumor growth in a small cell lung cancer xenograft model[J].BMC Cancer，2010， 10（2）：29-35.

[21] Elena V. Rosca，Jacob E.Koskimaki，Corban G. Rivera，et al.Anti-angiogenic peptides for cancer therapeutics[J].Current Pharmaceutical Biotechnology， 2011，12（8）：1101-1116.

[22] Yin RT，Zheng H，Xu HM，et al.Effect of RGD-4C position is more important than disulfide bonds on antiangiogenic activity of RGD-4C modified endostatin derived synthetic polypeptide [J].Bioconjugate Chemistry，2010，6（1）：1142-1147.

[23] Pu CY，Xu HM，Hu JL，et al.RGD-modified endostatin fragments showed anti-tumor effect via anti-angiogenesis[J].Anticancer Drugs，2012，23（8）：788-802.

[24] Zhou K，Zhu BL，Xu HM，et al.Studies of poly（ethylene glycol） modification of HM-3 polypeptides[J].Bioconjugate Chemistry，2009，20（5）：932-936.

[25] Zhu BL，Xu HM，Zhao LM.Site-specific modification of antiangiogenesis peptide HM-3 by polyethylene glycol molecular weight of 20 kDa [J].Journal of Biochemistry，2010，148（3）：341-347.

[26] Liu ZD，Ren YL，Xu HM，et al.In vivo anti-tumor activity of polypeptide HM-3 modified by different polyethylene glycols （PEG）[J].Int J Mol Sci， 2011，12（4）：2650-2663.

[27] Cao L，Du P，Jiang SH，et al.Enhancement of antitumor properties of TRAIL by targeted delivery to the tumor neovasculature[J].Molecular Cancer Therapeutics，2008，7：851-858.

[28] 阮君山，嚴(yán)令耕，張蕾，等.以整合素為靶點(diǎn)的抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2011，32（10）：614-618.

[29] 鄒彩艷， 文飛球.整合素與腫瘤的靶向治療[J].醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（1）：60-62.

[30] Xu HM，Pan L，Ren YL，et al.RGD-Modified angiogenesis Inhibitor HM-3 dose： dual function during cancer treatment[J].Bioconjugate Chemistry，2011， 22（7）：1386-1393.

（收稿日期：2012-09-18）