任旭升 王華慶 錢正子 周世勇 張會來 孟祥睿 趙 靜 王 平

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）的治療是現代腫瘤學的成功典范，聯合化療和放療等規(guī)范化治療方案的實施使霍奇金淋巴瘤的遠期生存率達到80%以上［1］，但是放化療引起的心肺損傷、繼發(fā)第二惡性腫瘤等治療相關并發(fā)癥愈發(fā)突出［2-3］。多項研究中，隨訪期15～20年后，腫瘤復發(fā)和心臟疾病導致的死亡率已經超過了淋巴瘤的死亡率［4-5］。早期霍奇金淋巴瘤治療的重點集中在如何清除病灶，而目前霍奇金淋巴瘤治療的最終目標是在分析危險因素的基礎上，根據初始治療反應，進行個體化治療，可在提高治愈率的同時，最大程度降低藥物不良反應。

對霍奇金淋巴瘤治療療效的準確評估是擬定下一步治療方案和判斷預后的關鍵，常規(guī)影像學檢查如B超、CT等，多基于病灶的形態(tài)學改變，存在一定局限性［6］。對晚期HL來說，國際預后評分（IPS）是運用最廣泛的方法，但不涵蓋療效評估對預后的影響，尚不能完全滿足臨床需要。18F-FDG PET/CT為淋巴瘤治療療效的評價開辟了一個新途徑［7-8］。多項研究表明，在化療誘導最初2個周期后的18F-FDG PET/CT檢查結果在霍奇金淋巴瘤的療效早期評價、預后判斷中具有很大的臨床應用價值［9-11］。通過18F-FDG PET/CT顯像預測治療后淋巴瘤細胞對化療藥物的敏感性，可以指導后期治療和提前做出預后的評價。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2005年8月到2009年7月在天津市腫瘤醫(yī)院收治的經病理學證實的初治霍奇金淋巴瘤患者臨床病例資料，每例患者接受至少4個周期標準ABVD方案化療；4個周期后進行了PET-CT檢查，滿足以上條件的共62例。其中男性33例，女性29例，中位年齡36（13～76）歲，≤45歲者38例，＞45歲24例。按Ann Arbor分期法，Ⅰ～Ⅱ期40例，Ⅲ～Ⅳ期22例。結節(jié)性淋巴細胞為主型（nodular lymphocyte-predominant，NLPHL）15例，經典型霍奇金淋巴瘤（classical HL）47例。IPS評分為0～2分（低危組）有35例，評分為3～7分（高危組）有27例（表1）。

1.2 治療及隨訪

62例患者均接受了標準ABVD方案化療，4個周期化療結束2周以后進行PET-CT檢查。Ⅰ期和Ⅱ期患者接受了4～6個周期ABVD化療，具有不良預后因素的患者化療后序貫受累野放療，Ⅲ期和Ⅳ期患者接受了6～8個周期ABVD化療，化療后未達到完全緩解的患者接受了殘留病灶的姑息性放療。治療期間腫瘤仍出現進展或復發(fā)耐藥霍奇金淋巴瘤接受了自體造血干細胞移植。近期療效的評價采用WHO實體腫瘤評價標準，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進展（progressive disease，PD）。治療失敗定義為未達到完全緩解、治療期間進展、復發(fā)以及死亡。隨訪時間截止至2012年6月1日，隨訪方式采用電話、信件（腫瘤醫(yī)院信訪組完成）。

1.3 18F-FDG PET/CT顯像方法

患者接受標準ABVD方案化療4個周期后進行了PET-CT檢查。采用GE Discovery ST PET/CT一體機，18F-FDG為GE MinTrace回旋加速器及自動合成系統所制備，放化純度＞95%。檢查前患者禁食4～6 h以上，檢查前空腹血糖濃度需低于6.5 mmol/L。按5.93 MBq/kg靜脈注射18F-FDG，囑患者靜臥60 min、排空尿液，行全身PET-CT檢查，掃描范圍從頭頂至雙足。先行螺旋CT掃描（管電壓120 KV，管電流80 mA，層厚5 mm，進床速度11.25 mm/s），后行2D PET顯像（3分鐘/床位），利用CT掃描數據對PET圖像進行衰減校正，然后利用有序子集最大期望值迭代法（ordered subsets expectation maximization，OSEM）進行圖像重建；將重建的PET與CT圖像在Xeleris工作站進行融合，得到CT、PET及PET/CT融合圖像。

1.4 圖像分析

PET/CT融合圖像由本院兩位資深的核醫(yī)學科醫(yī)師共同閱片，綜合分析CT所示病變部位、大小、形態(tài)、密度以及相應位置PET所示病灶代謝情況。在PET圖像中病灶出現放射性濃聚者為陽性。在PET/CT融合圖像上選取出現異常放射性濃聚的病灶，ROI勾劃其邊緣，測量最大標準化攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax），進行半定量分析，SUV值大于2.5定為異常。

1.5 統計學方法

應用SPSS 17.0統計軟件包進行統計學分析。PET/CT陽性和陰性組治療失敗率的比較采用卡方檢驗，患者的生存情況采用Kaplan-Meier法進行分析，生存率比較采用Log-rank檢驗，以P＜0.05定義為有統計學意義。

2 結果

2.1 18F-FDG PET/CT結果

ABVD一線方案化療4個周期后，62例患者中46例患者（74.2%）達到完全緩解。應用18F-FDG PET/CT檢測，16例（25.8%）結果為陽性，46例（74.2%）結果為陰性。

18例PET/CT陽性患者中，7例（38.9%）在一線方案治療后達到完全緩解，且在隨訪結束時仍保持完全緩解，未見疾病復發(fā)。11例（61.1%）治療失敗，其中1例因霍奇金淋巴瘤相關并發(fā)癥死亡。46例PET/CT陰性患者中，39例（88.6%）在一線方案治療后達到完全緩解，其中3例在3年內復發(fā)。5例（11.4%）治療失敗。PET/CT陽性組的治療失敗率（61.1%）顯著高于陰性組（11.4%），差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.2 18F-FDG PET/CT結果與霍奇金淋巴瘤預后的關系

經36個月的中位隨訪后，62例霍奇金淋巴瘤患者的3年無事件生存率（EFS）為71.0%。3年總生存率（OS）為95.2%。PET/CT陽性組和陰性組患者的3年EFS分別為44.4%和81.8%（P＜0.01），3年OS分別為83.3%和97.7%，差異無統計學意義（P＞0.05），單因素分析顯示PET/CT是霍奇金淋巴瘤患者3年EFS的預測因素（P＜0.01，圖1），而臨床分期和IPS評分是3年OS的獨立預測因素（P＜0.01，表1）。根據IPS評分及臨床分期進行分組后，PET/CT仍是霍奇金淋巴瘤患者3年EFS的預測因素（圖2、3）。其他臨床病例特征（性別、年齡、B癥狀、白蛋白、血紅蛋白、淋巴細胞等）與霍奇金淋巴瘤患者3年EFS無關。

表1 霍奇金淋巴瘤（HL）患者臨床病例資料及預后分析Table1 Clinical characteristics of Hodgkin's lymphoma patients and univariate survival analysis

圖1 PET/CT陽性組和陰性組患者的3年EFS生存曲線Figure1 Three-year event-free survival(EFS)curves of patients with different PET/CT results

圖2 IPS高危組PET/CT陽性組和陰性組患者的3年EFS曲線Figure2 Three-year EFS curves of patients with different PET/CT results in IPS high-risk group

圖3 不同病理分期患者3年EFSFigure3 EFS of patients in different pathological stages

3 討論

目前，風險依賴性的治療模式在早期和進展期霍奇金淋巴瘤患者中均顯示出重要的應用價值，在個體風險評估的基礎上選擇個體化治療方案能夠有效提高霍奇金淋巴瘤的遠期生存率。風險依賴性的治療模式需要早期和準確的預后判斷，目前臨床上使用的預后判斷指標效果有限，對于個體而言，對治療的反應可能是最重要的預后預測的指標。

臨床評價治療反應主要依賴于傳統影像學檢查手段，以形態(tài)學變化即CT、MRI或B超影像上腫瘤大小的改變?yōu)樵u判標準，但無法識別治療后局部殘存組織仍存在活性還是纖維瘢痕或壞死組織。18F-FDG PET/CT功能顯像在預測惡性淋巴瘤治療反應方面具有明顯的優(yōu)勢，可以直觀地顯示腫瘤組織治療后生長與增殖活性方面的改變，并可通過測量病灶SUV值進行定量和（或）半定量分析［12-13］。凡是對治療有積極反應的腫瘤組織，其增生減緩或停止，細胞代謝活性降低，PET/CT顯像表現為18F-FDG攝取減低或消失，這為臨床治療是否有效提供了早期客觀證據，而不必等待數周或數月通過腫瘤體積的變化來判定療效。

多項研究表明，18F-FDG PET/CT顯像在淋巴瘤療效評價進而預測預后中具有重要的臨床應用價值。Hutchings等［9］回顧性地分析了PET-CT對2或3周期ABVD化療后的85例HL患者的預后意義，研究發(fā)現PET/CT陽性和陰性患者的5年無進展生存率分別是39%和92%，證實PET/CT是霍奇金淋巴瘤PFS和OS獨立的預后因素。Gallamini等［10］研究表明，108例晚期霍奇金淋巴瘤患者在1年的中位隨訪期后，20例PET/CT陽性患者中有18例進展或復發(fā)，而88例PET/CT陰性患者中有85例仍保持CR。之后，Gallamini等［11］的一項薈萃分析顯示，260例患者接受了ABVD方案化療，其中50例PET/CT陽性患者中43例治療失敗，而210例PET/CT陰性患者中只有10例治療失敗，多因素分析顯示PET/CT系唯一的獨立預后因素。

本研究對62例霍奇金淋巴瘤患者在ABVD方案化療4周期后PET/CT的檢查結果進行了回顧性分析，結果表明，在18例PET/CT陽性患者中，11例（61.1%）治療失敗。46例PET/CT陰性患者中，PET/CT陽性組的治療失敗率（61.1%）顯著高于陰性組（11.4%），本研究結果證實，4個周期ABVD方案化療后的PET/CT檢查可以有效地預測治療療效，PET/CT陰性提示治療可以取得較高的完全緩解率，而PET/CT陽性有效地預測了治療的失敗。

隨后，本研究對PET/CT在霍奇金淋巴瘤預后判斷中作用進行了分析。經36個月的中位隨訪期后，PET/CT陽性組和陰性組患者的3年EFS分別是44.4%和81.8%（P＜0.01）。3年OS分別為83.3%和97.7%，差異無統計學意義（P＞0.05），根據IPS評分及臨床分期進行分組后，PET/CT仍是霍奇金淋巴瘤患者3年EFS的獨立預測因素。綜上所述，PET/CT檢測是預測霍奇金淋巴瘤患者在接受4個周期ABVD方案化療后EFS的可靠方法。本研究的入組病例較少，因此結論仍需進一步證實。

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