摘 要： 酪氨酸激酶抑制劑是一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。該類化合物大多作為三磷酸腺苷與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細(xì)胞增殖。目前已有數(shù)種酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物在臨床上使用，治療效果明顯。本組致力于研究新一代的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑——貝雷文尼及其衍生物，本文主要研究貝雷文尼結(jié)構(gòu)上重要的吲哚類藥效團(tuán)及其合成方法。
　　關(guān)鍵詞： 酪氨酸激酶抑制劑 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 貝雷文尼 吲哚藥效團(tuán) 化學(xué)合成方法
　　一、前言
　　21世紀(jì)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人類已經(jīng)戰(zhàn)勝了一些以往難以治愈的疾病。但是，被稱為“世紀(jì)之魔”的癌癥，已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的常見(jiàn)病和多發(fā)病［１］，其死亡率之高，使其成為繼心腦血管疾病之后的又一類殺手。癌癥（Cancer），亦稱惡性腫瘤（malignant neoplasm），為由控制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖機(jī)制失常而引起的疾病。癌細(xì)胞除了生長(zhǎng)失控之外，還會(huì)局部侵入周遭正常組織，甚至經(jīng)由體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到身體其他部分。
　　衛(wèi)生部《中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)提要》的數(shù)字顯示，2003年以來(lái)，癌癥連續(xù)在城市居民死因中位居首位，是嚴(yán)重危害居民健康和生命的疾病。自2006年6月起，衛(wèi)生部和科技部聯(lián)合組織了第三次全國(guó)死因回顧抽樣調(diào)查。20世紀(jì)70年代，我國(guó)每年死于癌癥的人口約70萬(wàn)。20世紀(jì)90年代，我國(guó)每年死于癌癥的人口約為117萬(wàn)。21世紀(jì)初，我國(guó)每年死于癌癥的人口約為150萬(wàn)。如不加以控制，中國(guó)癌癥死亡人數(shù)在今后20年中就將超過(guò)400萬(wàn)，而癌癥患者總數(shù)將達(dá)660萬(wàn)。
　　隨著癌癥在全球范圍內(nèi)的肆虐，治療方法也在不斷更新，其中包括外科腫瘤學(xué)的治療、放射腫瘤學(xué)的治療、癌癥化療、癌癥的化學(xué)預(yù)防、大劑量化療、癌癥免疫治療和綜合治療等。其中，癌癥的治療方法一直是以外科手術(shù)、放射治療、化學(xué)療法為主的。藥物治療因其治療范圍有限——大部分癌癥是無(wú)法用藥物來(lái)治療的，只有有限的幾種可以使用，效果沒(méi)有一線療法好，所以一直處于輔助的治療地位。但是，從癌癥產(chǎn)生的那一天起，人類就沒(méi)有放棄過(guò)使用藥物治愈癌癥的希望，但因?yàn)榭茖W(xué)傳統(tǒng)技術(shù)的制約問(wèn)題，一直沒(méi)有長(zhǎng)足的進(jìn)步。隨著近代生命科學(xué)和合成化學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了一批有代表性的常用抗腫瘤藥，其中包括烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、鉑類配合物、植物來(lái)源的抗腫瘤藥物等，多數(shù)是現(xiàn)今臨床正在被使用的品種。傳統(tǒng)的抗癌藥也多是細(xì)胞毒藥物，不僅對(duì)癌細(xì)胞有殺傷作用，而且對(duì)正常的人體組織細(xì)胞有極大的破壞作用，產(chǎn)生很大的副作用，患者生活質(zhì)量明顯下降，人類對(duì)靶向給藥的抗癌藥有著急切的需求。
　　酪氨酸激酶抑制劑為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，也可作為酪氨酸的類似物，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細(xì)胞增殖，已經(jīng)開(kāi)發(fā)為數(shù)種抗腫瘤藥物。
　　二、文獻(xiàn)綜述
　　（一）酪氨酸激酶抑制劑
　　現(xiàn)在研究較多的蛋白激酶抑制劑包括表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑等。下面我們以表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）為例進(jìn)行綜述。
　　EGFR是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，是表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）的家族成員之一。該家族包括HER1（erbB1，EGFR），HER2（erbB2，NEU），HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在細(xì)胞生理過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。
　　EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面，EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失、其相關(guān)信號(hào)通路中關(guān)鍵因子的活性或細(xì)胞定位異常，均會(huì)引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發(fā)生。
　　EGFR是上皮生長(zhǎng)因子（EGF）細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的受體。EGFR屬于ErbB受體家族的一種，該家族包括EGFR（ErbB-1），HER2/c-neu（ErbB-2），Her3（ErbB-3）和Her 4（ErbB-4）。EGFR也被稱作HER1，ErbB1，突變或過(guò)表達(dá)一般會(huì)引發(fā)腫瘤。EGFR是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，細(xì)胞膜貫通，分子量170Da。
　　EGFR位于細(xì)胞膜表面，靠與配體結(jié)合來(lái)激活，包括EGF和TGFα。激活后，EGFR由單體轉(zhuǎn)化為二聚體，盡管也有證據(jù)表明，但激活前存在二聚體。EGFR還可能和ErbB受體家族的其他成員聚合來(lái)激活，例如ErbB2/Her2/neu。
　　EGFR二聚后可以激活它位于細(xì)胞內(nèi)的激酶通路，包括Y992，Y1045，Y1068，Y1148 and Y1173等激活位點(diǎn)。這個(gè)自磷酸化可以引導(dǎo)下游的磷酸化，包括MPAK，Akt和JNK通路，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，受體激活對(duì)于皮膚的免疫來(lái)說(shuō)很重要。
　　研究表明在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)。EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)，其可能機(jī)制有：EGFR的高表達(dá)引起下游信號(hào)傳導(dǎo)的增強(qiáng)；突變型EGFR受體或配體表達(dá)的增加導(dǎo)致EGFR的持續(xù)活化；自分泌環(huán)的作用增強(qiáng)；受體下調(diào)機(jī)制的破壞；異常信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活，等等。EGFR的過(guò)表達(dá)在惡性腫瘤的演進(jìn)中起重要作用，膠質(zhì)細(xì)胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等組織中都有EGFR的過(guò)表達(dá)。對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)EGFR的高表達(dá)主要與其基因擴(kuò)增有關(guān)。但有時(shí)EGFR表達(dá)水平的調(diào)節(jié)異常也存在于翻譯及翻譯后。EGFR在腫瘤中的高表達(dá)還可能與活化后降解減少有關(guān)，一些研究指出c-Src可通過(guò)抑制受體泛素化和內(nèi)吞作用而上調(diào)EGFR水平。許多腫瘤中有突變型EGFR存在，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多種EGFR突變型。突變型EGFR的作用可能包括：具有配體非依賴型受體的細(xì)胞持續(xù)活化；由于EGFR的某些結(jié)構(gòu)域缺失而導(dǎo)致受體下調(diào)機(jī)制的破壞、異常信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活、細(xì)胞凋亡的抑制等。突變體的產(chǎn)生是由于EGFR基因的缺失、突變和重排。EGFR的配體對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)有很大影響。EGFR的配體通過(guò)自分泌形式激活EGFR促進(jìn)細(xì)胞增殖，它們的共表達(dá)往往預(yù)示腫瘤預(yù)后不良。例如，在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的研究中發(fā)現(xiàn)，TGFα與EGFR共表達(dá)，且這種共表達(dá)與病人的生存率顯著相關(guān)。Kopp等人對(duì)結(jié)/直腸癌的研究表明腫瘤的自分泌生長(zhǎng)是EGFR的過(guò)表達(dá)及其配體表達(dá)共同作用的結(jié)果。
　　此外，對(duì)EGFR與腫瘤的血管生成、高侵襲性及轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)EGFR可以通過(guò)Ang-1及VEGF等因子水平的調(diào)節(jié)而影響腫瘤血管生成。
　　在配體與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）結(jié)合后，受體發(fā)生了二聚作用，二聚作用既包括兩個(gè)同種受體分子的結(jié)合（同源性二聚作用），又包括人類EGF相關(guān)性受體（HER）酪氨酸激酶家族中的不同成員的結(jié)合（異源性二聚作用）。二聚作用后是酪氨酸殘基的自磷酸化作用。這些磷酸化的殘基是募集適配蛋白和額外的酪氨酸激酶底物的結(jié)合位點(diǎn)。蛋白質(zhì)在激活的受體復(fù)合物中相互作用刺激ras蛋白，引起磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生和絲裂原激活蛋白（MAP）激酶的激活，或者轉(zhuǎn)錄信號(hào)傳導(dǎo)和激活、磷脂酰肌醇激酶-3（PI3K）-Akt和應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK）信號(hào)傳導(dǎo)通路將被激活。這些信號(hào)通路依次觸發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，同時(shí)控制細(xì)胞增生、分化和生存的通路被激活。EGFR介導(dǎo)信號(hào)通路的特異性和強(qiáng)度取決于激活蛋白的性質(zhì)和四種EGFR家族成員的水平。與HER2結(jié)合的配體不詳，但當(dāng)HER2和EGFR共表達(dá)時(shí)，前者經(jīng)常與配體激活的后者結(jié)合形成二聚體。這種異源性二聚體與EGFR同源性二聚體相比，往往具有更高的再利用率、穩(wěn)定性和傳導(dǎo)信號(hào)的能力。EGFR也能與HER3和HER4發(fā)生二聚作用，其產(chǎn)物具有更高的持久性和更強(qiáng)的PI3K活性。EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路一旦配體結(jié)合的EGFR被內(nèi)吞入細(xì)胞，信號(hào)就將終止，受體將被降解或再循環(huán)到細(xì)胞膜表面，這取決于配體的性質(zhì)。例如，EGF結(jié)合的受體將被降解，而TGF-α結(jié)合的受體則進(jìn)入再循環(huán)。不同的生長(zhǎng)因子會(huì)影響EGFR信號(hào)通路的數(shù)量和持續(xù)時(shí)間。EGFR信號(hào)通路有多重的生物學(xué)作用。例如，Ras-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激細(xì)胞的分裂和遷徙。EGFR也是多種受體通路的重要介體，起到信號(hào)會(huì)聚點(diǎn)的作用，能夠?qū)⑿盘?hào)整合和多樣化。例如，在應(yīng)激、膜解聚作用和一些非生理性刺激物（包括氧化劑、放射線和烷化劑）的反應(yīng)中，反向激活能誘導(dǎo)EGFR酪氨酸激酶的磷酸化并隨后發(fā)生信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。EGFR家族的成員在正常發(fā)育中起了重要的作用，但在人類腫瘤中經(jīng)常過(guò)度表達(dá)并失去控制。
　?。ǘ┻胚嵫苌?br/>　　吲哚環(huán)化合物是重要的有機(jī)原料和化工產(chǎn)品，近年來(lái)吸引了越來(lái)越多的化學(xué)家的關(guān)注。吲哚環(huán)化合物不僅可以合成染料、制備香料，還可以用作植物生長(zhǎng)素、飼料添加劑，而且可以治療心血管病、糖尿病及肺癌等多種疾病，因此它在工業(yè)、農(nóng)業(yè)及醫(yī)藥等領(lǐng)域中有著十分廣泛的重要用途。隨著人們對(duì)吲哚環(huán)化合物用Z5/3rXQ0pU3ZNG9mgar0ww==途認(rèn)識(shí)的深入，對(duì)吲哚環(huán)化合物合成方法的研究也越來(lái)越多，現(xiàn)在每年都有不少關(guān)于這方面的報(bào)道。褪黑素是典型的吲哚生物堿藥物。褪黑激素（Melatonin）主要是由哺乳動(dòng)物和人類的松果體產(chǎn)生的一種胺類激素，化學(xué)名稱為N-乙?；?5-甲氧基色胺。
　　N-乙?；?5-甲氧基色胺
　　褪黑激素的生物合成：松果體在光神經(jīng)的控制下，由色氨酸轉(zhuǎn)化成5-羥色氨酸，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成5-羥色胺，在N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下，再轉(zhuǎn)化成N-乙?；?5-羥色胺，最后合成褪黑激素，從而使體內(nèi)的含量呈晝夜性的節(jié)律改變。褪黑素每日分泌量極少，但在晝夜調(diào)節(jié)、性成熟、生殖、免疫反應(yīng)、腫瘤、衰老過(guò)程中起著重要的作用。
　　褪黑素的抗腫瘤作用：Vijayalaxmi等（1995）體外研究發(fā)現(xiàn)，褪黑激素對(duì)137Cs的γ射線（150cGy）所造成的人體外周淋巴細(xì)胞染色體損傷有明顯的保護(hù)作用，且呈劑量—效應(yīng)關(guān)系；對(duì)自由基產(chǎn)生的物理和化學(xué)致突變性和致癌性有拮抗作用。體外試驗(yàn)表明，褪黑激素對(duì)自力霉素C引起的致突變性也有保護(hù)作用。褪黑激素能降低化學(xué)致癌物（黃樟素）誘發(fā)的DNA加成物的形成，防止DNA損傷。
　?。ㄈ┻胚崴幮F(tuán)在酪氨酸激酶抑制劑中的應(yīng)用
　　舒尼替尼是一種經(jīng)典的酪氨酸激酶受體抑制劑，其母核中就含有吲哚結(jié)構(gòu)的重要藥效團(tuán)。
　　舒尼替尼
　　實(shí)驗(yàn)證明，舒尼替尼能夠抑制80多種酪氨酸激酶和多種生長(zhǎng)因子受體，如血小板源性生長(zhǎng)因子受體（platelet derived growth factor receptors，PDGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR）﹑I-型集落刺激因子受體（colony stimulating factor receptor type 1，CSF-1）、干細(xì)胞因子受體（stem cell factor receptor，KIT）等。
　　在酪氨酸激酶的腫瘤表達(dá)體系中，舒尼替尼能夠抑制多種酪氨酸激酶的磷酸化過(guò)程。通過(guò)實(shí)驗(yàn)性腫瘤模型證實(shí)，舒尼替尼有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、退化、轉(zhuǎn)移的作用。對(duì)于酪氨酸激酶調(diào)控失靈的腫瘤細(xì)胞，舒尼替尼能夠抑制其生長(zhǎng)。
　　舒尼替尼的靶點(diǎn)，如VEGF、PDGFR、raf、HIF等很多在腎癌細(xì)胞中都是高表達(dá)的。Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，舒尼替尼可使腫瘤穩(wěn)定，受益率為70%—75%，在相當(dāng)多患者中延長(zhǎng)PFS，控制力、反應(yīng)率比干擾素治療顯著提高，生存率提高，一線治療有很好效果，二線治療效果也很好，有非常好的應(yīng)用前景。
　　舒尼替尼與索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌都有很好的療效，都是抑制血管生成和細(xì)胞增殖，靶位可能有所不同。
　?。ㄋ模├野彼峒っ敢种苿惱孜哪?br/>　　隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和提高，和從細(xì)胞受體及增殖調(diào)控的分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解和認(rèn)識(shí)，人類開(kāi)始了以關(guān)鍵基因、細(xì)胞受體和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療方法的研究，稱其為“靶向治療”。貝雷文尼正是在這樣的趨勢(shì)下，研究和發(fā)展起來(lái)的新一代靶向抗癌藥物。
　　貝雷文尼
　　Brivanib alaninate
　　貝雷文尼一種分子靶向新藥，是由百時(shí)美施貴寶公司（BMS）開(kāi)發(fā)的。它通過(guò)抑制血管生成和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡起到抗腫瘤作用。前期臨床研究表明貝雷文尼對(duì)肝細(xì)胞癌有較好的抗腫瘤效果。
　　貝雷文尼是一種選擇性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來(lái)源的實(shí)體瘤。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶是一類催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化中具有重要作用。迄今發(fā)現(xiàn)的蛋白酪氨酸激酶中多數(shù)屬于致癌RNA病毒的癌基因產(chǎn)物，也可由脊椎動(dòng)物的原癌基因產(chǎn)生。
　　酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，也可作為酪氨酸的類似物，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細(xì)胞增殖，已經(jīng)開(kāi)發(fā)為數(shù)種抗腫瘤藥物。
　　貝雷文尼對(duì)索拉非尼和沙利度胺治療失敗的患者有效且耐受性良好。研究還發(fā)現(xiàn)血清Ⅳ型膠原下降與較長(zhǎng)的PFS、OS相關(guān)，可能是貝雷文尼治療有效的一個(gè)生物標(biāo)志物。
　　貝雷文尼與索拉非尼“頭對(duì)頭”比較一線治療晚期HCC和貝雷文尼對(duì)照安慰劑治療索拉非尼治療失敗或不能耐受的肝癌的兩項(xiàng)Ⅲ期國(guó)際研究剛開(kāi)展。貝雷文尼有望成為肝癌分子靶向治療另一個(gè)可供選擇的藥物。
　　三、目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)
　　合成路線與條件：（1）乙酰乙酸乙酯，鈉氫，濃硫酸，室溫，12小時(shí)；（2）氯化芐，四氫呋喃，室溫，12小時(shí)；（3）鈀碳，氯化銨，四氫呋喃，甲醇，室溫，12小時(shí)。
　　路線一是本小組設(shè)計(jì)的第一條路線，因?yàn)槠湓趯?shí)驗(yàn)過(guò)程中收率較低，產(chǎn)物在反應(yīng)環(huán)境中不穩(wěn)定，故最后放棄。
　　舊路線從表面上看來(lái)比新路線步驟少而且操作簡(jiǎn)單，但實(shí)驗(yàn)證明在氫氣鈀碳環(huán)境下吲哚產(chǎn)物不穩(wěn)定，最后一步關(guān)環(huán)反應(yīng)產(chǎn)率很低，所以在綜合考慮已有文獻(xiàn)和前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果后，我們最終確定了一條四步的新反應(yīng)路線（路線二）。
　　合成路線與條件：（1）乙酰乙酸乙酯，鈉氫，濃硫酸，室溫，12小時(shí)；（2）碳酸鉀，甲醇，回流，2小時(shí)；（3）吡啶鹽酸鹽，180度，5小時(shí)；（4）保險(xiǎn)粉，室溫，19小時(shí)。
　　四、化學(xué)合成
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　　合成路線與條件：（1）乙酰乙酸乙酯，鈉氫，濃硫酸，室溫，12小時(shí)；（2）碳酸鉀，甲醇，回流，2小時(shí)；（3）吡啶鹽酸鹽，180度，5小時(shí)；（4）保險(xiǎn)粉，室溫，19小時(shí)。
　?。ǘ?shí)驗(yàn)討論
　　在反應(yīng)步驟a中要注意原料加入的順序，應(yīng)當(dāng)先加入乙酰乙酸乙酯和氫化鈉拔氫，再加入原料三氟硝基苯。同時(shí)，在此步中要控制反應(yīng)系統(tǒng)的溫度不能過(guò)高。
　　在反應(yīng)步驟b中要注意加入碳酸鉀的作用是中和生成的HF，使反應(yīng)不斷向右進(jìn)行，使反應(yīng)產(chǎn)率變高。同時(shí)要注意加熱的溫度，使甲醇充分回流。
　　在反應(yīng)步驟c中要注意吡啶鹽酸鹽的脫甲基作用，可用軟硬酸堿理論解釋。同時(shí)注意此步的后處理過(guò)程較為困難繁瑣，可用優(yōu)化萃取的方式，獲得較高的產(chǎn)率。
　　在反應(yīng)步驟d中要注意加入保險(xiǎn)粉時(shí)需分批加入，防止強(qiáng)還原性的低亞硫酸鈉和水大量放熱，此處可用用冰水浴控溫。
　　五、實(shí)驗(yàn)操作
　　MS用HP1100LC/MSD質(zhì)譜儀測(cè)定。薄層層析（TLC）板采用硅膠GF254（煙臺(tái)江民硅膠開(kāi)發(fā)有限公司生產(chǎn)）與濃度為0.8%的CMC-Na蒸餾水溶液攪拌均勻后鋪板，經(jīng)100-110℃活化一小時(shí)后放置于干燥器內(nèi)保存?zhèn)溆?，于紫外燈下（波長(zhǎng)254nm）顯色；柱層析采用200-300目硅膠（煙臺(tái)江民硅膠開(kāi)發(fā)有限公司生產(chǎn)），干法裝柱。試劑均為市售化學(xué)純或分析純產(chǎn)品，除特別說(shuō)明外，不經(jīng)處理直接使用。
　?。ㄒ唬?-丙酮基-3，4-二氟硝基苯
　　2-acetone and 3，4-fluorine nitrobenzene
　　將鈉氫（10.1g）混溶（混懸）于四氫呋喃（480mL）中，加入2L的四頸瓶，室溫?cái)嚢瑁S后緩慢滴加乙酰乙酸乙酯（47g，0.36mol，至反應(yīng)液，內(nèi)溫上升至27℃后下降，此時(shí)置于冰水浴中降溫，溫度維持在22℃左右。溶液變?yōu)榈S色澄清溶液。滴加三氟硝基苯（32g，0.18mol，約105滴/分鐘），撤去冰浴，恢復(fù)室溫，溶液呈現(xiàn)澄清酒紅色，內(nèi)溫22℃，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，內(nèi)溫在20℃至22℃之間波動(dòng)。反應(yīng)結(jié)束后加氯化銨溶液調(diào)節(jié)pH值至4，溶液的紅色逐漸變淡直至消失。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得油狀物66.3g，隨后加入濃硫酸50mL和乙酸62mL，70℃下反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，加水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得油狀物，快速硅膠柱層析得紅色油狀物Briva-1共27.2g，收率70.24%。
　　ESI-MSm/z:215［M+H］。
　?。ǘ?-丙酮基-3-氟-4-甲氧基硝基苯
　　2-acetone-3-fluorine-4-hydroxy nitrobenzene
　　將Briva-1（5g，23.24mmol），KCO（2.73g，19.75mmol）溶于甲醇溶液（3mL），加熱至70℃?；亓魉俣却蠹s40滴/分鐘，溶液深紅色。2小時(shí)后回流變慢，約10滴/分鐘，點(diǎn)板觀察發(fā)現(xiàn)未完全反應(yīng)完，將外溫上調(diào)至73℃。共反應(yīng)5小時(shí)，將反應(yīng)液用乙酸乙酯水萃取，取乙酸乙酯層旋蒸，得棕黃色固體3.6g。收率72.67%。
　　mp:84.5℃
　　ESI-MS m/z：229［M+H］。
　　HNMR（CDCl，300MHz）：8.067（1H，m，HAr），6.988（1H，t，HAr），4.228（2H，d，CHAr），3.998（3H，s，CHOAr），2.371（3H，s，CH）
　　（三）2-丙酮基-3-氟-4-羥基硝基苯
　　2-acetone-3-fluorine-4-oxhydryl nitrobenzene
　　將Briva-2（3g，13.2mmol）和吡啶鹽酸鹽（6.1g，52.82mmol）放入三頸瓶中，180℃加熱，固體融化為黑色液體。5小時(shí)后，溶液用乙酸乙酯和水萃取，取乙酸乙酯層旋干得棕黑色固體1.81g。用洗脫劑（石油醚：乙酸乙酯=6:1）柱層析得黃色的純品1.50g，收率56.86%。
　　mp:167.1℃
　　ESI-MS m/z：213［M+H］。
　　HNMR（CDCl，300MHz）：7.988（1H，m，HAr），6.956（1H，t，HAr），6.494（1H，s，HOAr），4.212（2H，d，CHAr），2.408（3H，s，CH）
　?。ㄋ模?-甲基-4-氟-5-羥基-吲哚
　　2-methyl-4-fluorine-5-hydroxyl-indoles
　　取Briva-3（1.524g，7.15mmol）和水（33.48ml）加入50ml三頸瓶，黃色固體不溶，室溫?cái)嚢?。分配加入NaSO（保險(xiǎn)粉6.9g，39.6mmol），溫度逐漸上升至36℃，冰浴降溫至17℃，溶液內(nèi)有黃色絮狀物，20min內(nèi)保險(xiǎn)粉加完，溶液逐漸由黃色變?yōu)槿榘咨瑑?nèi)溫8℃。反應(yīng)過(guò)夜（19h）。溶液最終呈乳黃色，乙酸乙酯和水萃取，最終得固體（1.054g）。產(chǎn)率89.25%。
　　mp:146.7℃
　　HNMR（CDCl，300MHz）：10.803（1H，s，-HN-），8.684（1H，s，HOAr），6.882（1H，d，HAr），6.661（1H，t，HAr），6.055（1H，s，—CH=），2.335（3H，s，CH）
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