林小婷 李海民 齊國卿 柳文杰 張 圓 胡 慶 柯法永 馬 彬

隨機對照試驗(RCT)是醫(yī)學(xué)研究特別是評價臨床干預(yù)性研究的金標準設(shè)計方案［1，2］。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，即使在一流雜志上發(fā)表的RCT，其質(zhì)量也不盡如人意［3］，而且與報告規(guī)范或質(zhì)量較高的RCT 相比，報告質(zhì)量不規(guī)范或質(zhì)量較低的RCT 至少會高估其干預(yù)措施效果30% 以上［4，5］。

為提高RCT 的報告質(zhì)量，美國和加拿大等國的專家共同制定了CONSORT 聲明，用于提高平行RCT 的報告質(zhì)量。該聲明于1996 年發(fā)表在JAMA 雜志［6］。CONSORT 聲明一經(jīng)推出，立即被世界500 余家雜志引入稿約(包括167 家高影響因子雜志)［7］。國外多項研究顯示［8～10］，自1996 年CONSORT 聲明發(fā)表以來，已極大提高了RCT 的報告質(zhì)量。自從CONSORT 聲明于1997 年首次引入中國以來，尚無任何研究探討中國兒科領(lǐng)域RCT 的報告質(zhì)量是否得到提高。因此，有必要采用CONSORT 聲明對中國兒科雜志發(fā)表RCT 的報告質(zhì)量進行客觀評估，了解其現(xiàn)狀和存在的問題，為提高兒科RCT 報告質(zhì)量提供科學(xué)的參考依據(jù)。

1 方法

1.1 資料來源與納入標準 由齊國卿和李海民登錄中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(CSCD)收錄的6 種中國兒科雜志(《中華兒科雜志》、《中華小兒外科雜志》、《中國當代兒科雜志》、《中國實用兒科雜志》、《中國循證兒科雜志》和《臨床兒科雜志》)的網(wǎng)站，檢索時間均為創(chuàng)刊至2010 年12 月。逐篇手工檢索，納入以人為研究對象且報告中體現(xiàn)“隨機分組”字樣的臨床研究，不進一步排除是否報告具體的隨機方法(如:計算機隨機、隨機數(shù)字表法等)、分配隱藏和盲法等的臨床研究。有分歧時由第三方討論后確定。

1.2 數(shù)據(jù)收集和分析 設(shè)計標準的資料提取表格，對每篇納入RCT 文獻提取CONSORT 條目(包括摘要、引言、方法、結(jié)果、討論和其他信息的25 個條目)、被引頻次、樣本量、知情同意、倫理審查、資金資助和臨床試驗注冊等信息，分別由齊國卿和林小婷獨立提取并交叉核對。以CONSORT 聲明引入中國的1997 年為時間節(jié)點，以CONSORT 條目作為評價指標，對1997 年前和～2010 年12 月發(fā)表RCT 的報告質(zhì)量進行對比，對稿約中明確要求CONSORT 聲明雜志發(fā)表RCT 的報告質(zhì)量進行進一步對比。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計描述采用頻數(shù)、中位數(shù)和四分位間距(IQR)等，率的顯著性采用χ2檢驗。采用SPSS 18.0 軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 手工檢索創(chuàng)刊至2010 年12 月CSCD 收錄的6 種兒科雜志文獻共28 165 篇，通過閱讀文題和摘要初篩納入701 篇，進一步閱讀全文，最終納入619 篇RCT文獻，其中《中華兒科雜志》50 篇、《中華小兒外科雜志》49篇、《中國當代兒科雜志》87 篇、《中國實用兒科雜志》184篇、《臨床兒科雜志》240 篇、《中國循證兒科雜志》9 篇。

表1 顯示了納入RCT 文獻的一般情況，26.2%文獻的引用率為0，96 篇(15.5%)文獻的被引頻次＞10。611篇(98.7%)RCT 研究第一作者為臨床醫(yī)生。主要涉及的疾病譜以呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液和免疫系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)疾病多見。1997 年前發(fā)表157 篇，～2010年發(fā)表462 篇。134 篇(21.6%)為多中心研究，平均樣本量為52 例(IQR:18 ～125)，平均作者數(shù)量為3 位(IQR:2 ～5)，25 篇(4. 0%)報告了知情同意，11 篇(1.8%)報告了倫理審查。1 篇報告其注冊號或?qū)κ欠襁M行臨床試驗注冊進行說明。

表1 納入619 篇RCT 研究的一般情況Tab 1 Basic information of 619 published RCTs

2.2 報告質(zhì)量評價 表2 顯示，1997 至2010 年與1997 年以前發(fā)表的RCT 相比，在條目文題和摘要(1a，1b)、引言(2a，2b)、試驗設(shè)計(3a)、受試者(4a)、結(jié)局指標(6a)、統(tǒng)計學(xué)方法(12a，12b)、招募受試者(14a)、基線資料(15)、結(jié)局和估計值(17a)、輔助分析(18)以及資助(25)等方面的報告質(zhì)量得到一定的提高。但在方法學(xué)方面，依然存在諸多的問題，表現(xiàn)為1997 年前后報告質(zhì)量均較低，也無明顯進步。例如:對于“隨機方法”的報告，納入的研究很少有對隨機序列的產(chǎn)生(8a，8b)、分配隱藏機制(9)和實施方法(10)、盲法(11a，11b)進行規(guī)范充分的報告，少數(shù)研究報告了如何確定樣本量(7a)、受試者流程(13a，13b)、招募受試者(14b)、試驗注冊信息(23)以及從哪里可以獲取完整的試驗方案(24)等信息。

此外，無一篇研究對試驗開始后是否對試驗所做的重大改變(3b)、試驗開始后對結(jié)局指標是否有任何的更改(6b)、解釋中期分析和試驗中止的原則(7b)、報告二分類結(jié)局同時提供絕對效應(yīng)值和相對效應(yīng)值(17b)等方面進行規(guī)范化報告(表2)。

僅《中國循證兒科雜志》在稿約中明確要求CONSORT 聲明。進一步分析稿約中是否引入CONSORT 聲明對RCT 報告質(zhì)量的影響，表2 結(jié)果顯示《中國循證兒科雜志》發(fā)表的9 篇RCT 其CONSORT 條目符合率均高于稿約中未要求CONSORT 聲明的雜志，特別在方法學(xué)方面，如條目7a、8a、8b、9、10、11a、11b 和23。

3 討論

3.1 一般情況 本調(diào)查結(jié)果顯示:中國兒科領(lǐng)域RCT被引用頻次不高(26.2%的RCT 被引頻次為0)，這可能與整體報告質(zhì)量不高，多為單中心、小樣本研究有關(guān)，同時也與方法學(xué)不透明有關(guān)。另外，對倫理審查的情況報告很不充分。雖然獲得倫理委員會批準是進行臨床研究的法律要求［11］，但納入的619 項RCT 研究中，僅1.8%的研究對其進行明確報告，且對于知情同意，亦僅4%的RCT 研究給出了詳細信息。

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本研究同時檢索了國際兒科領(lǐng)域影響因子最高的Pediatrics 雜志，1984 至2010 年文題中包含隨機對照試驗的文獻共243 篇，其中文題中包含多中心研究93 篇(38.3%)，作者中位數(shù)為6 名;選取1984 至2010 年每年最遲發(fā)表的1 篇RCT 文獻，統(tǒng)計的樣本量中位數(shù)為147 例。而本研究納入619 篇RCT 的多中心研究僅占21.6%，作者中位數(shù)為3 名，樣本量中位數(shù)為52 例。從這方面看，國際一流兒科雜志發(fā)表RCT 研究的質(zhì)量要明顯高于國內(nèi)。RCT 是一項團隊研究，需要多學(xué)科人員的參與，包括臨床醫(yī)生、護士、統(tǒng)計學(xué)家、流行病學(xué)家、實驗室人員等，同時多中心的研究結(jié)果較單中心既提高了統(tǒng)計效能，而且能夠更有利于結(jié)果的推廣。

本研究選取的6 種中國兒科雜志納入的RCT 研究數(shù)量差別較大，如《臨床兒科雜志》240 篇，《中國實用兒科雜志》184 篇，《中華兒科雜志》50 篇，《中國循證兒科雜志》9篇，除考慮不同雜志辦刊時間不同、刊文數(shù)量差別較大因素外，也與不同雜志對于報告不充分或質(zhì)量較低的RCT 稿件的要求不同有關(guān)。

3.2 CONSORT 聲明評價結(jié)果 國內(nèi)6 種兒科雜志1997年前和～2010 年發(fā)表的RCT 相比，其在CONSORT 條目1a、1b、2a、2b、3a、4a、6a、12a、12b、14a、15、17a 和18 等方面得到一定的提高和改善。然而上述條目多為RCT 非特征性條目，其他的研究設(shè)計如隊列研究、病例對照研究和非隨機設(shè)計的對照試驗均需要描述，說明國內(nèi)作者在流行病學(xué)論文的報告質(zhì)量上有一定提高，但在RCT 關(guān)鍵條目方法學(xué)部分報告質(zhì)量很低，如僅少數(shù)研究詳盡報告了隨機分配序列的產(chǎn)生方法、分配隱藏以及盲法實施過程，考慮與稿約中未要求CONSORT 聲明有關(guān)，與相關(guān)文獻報道結(jié)果較為一致［12～17］。CONSORT 聲明明確指出僅提到“隨機”是不充分的，試驗報告時必須說明產(chǎn)生隨機序列的確切方法(如計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字)，以便讀者能夠判斷研究者是否采用了正確的隨機方法。已有研究顯示不充分或者不清楚的分配隱藏可夸大療效［18，19］。如果分配隱藏不充分，研究人員就會有意或無意地對受試者的納入過程產(chǎn)生影響，導(dǎo)致選擇偏倚的發(fā)生。此外，若不對受試者施盲，受試者接受治療時可能會有不同的心理狀態(tài)和期望而影響療效［20］，可能導(dǎo)致結(jié)局指標的測量不客觀，包括實施偏倚和測量偏倚。本研究結(jié)果還顯示受試者流程(13a，13b)報告質(zhì)量也很低，受試者流程是進行ITT 分析以及解釋結(jié)果重要數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)［21］。

為了提高試驗的透明度和科學(xué)性，國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(ICMJE)已要求所有的臨床試驗都必須注冊［22，23］，但本研究納入619 篇研究中，僅1 篇發(fā)表于《中國循證兒科雜志》的RCT 進行了臨床試驗的注冊，并報告了具體的國際注冊號。這可能與中國目前對臨床試驗注冊制度的宣傳和教育不夠，以及目前絕大部分雜志社尚未對注冊制度進行強制要求有關(guān)［24］。

本研究分析的RCT 文獻，無任何RCT 對CONSORT 條目3b、6b 和7b 進行規(guī)范化報告?？紤]與以下原因有關(guān):①通常陰性結(jié)果比陽性結(jié)果的研究更難發(fā)表，而報告了試驗改變或提前終止的研究往往未見陽性結(jié)果;②未意識到RCT 屬于前瞻性研究，無法預(yù)計在整個試驗過程中可能出現(xiàn)的每種情況變化，如終點指標不合適，招募的受試者人數(shù)不足，總體事件發(fā)生率低于預(yù)期［25］等均可能導(dǎo)致偏離最初試驗方案或要求改用一種完全不同的結(jié)局指標，而受試者招募時間長的研究可能在干預(yù)措施效果極好或極差時出于倫理原因而提前終止;③納入RCT 未報告試驗改變或提前終止還可能與試驗方案的低報告率有關(guān)，因為提供試驗方案有助于限制試驗開始后改變試驗方法而不報告以及選擇性地報告結(jié)局的做法。

國內(nèi)6 種重要的兒科雜志中，僅《中國循證兒科雜志》在稿約中明確說明，其提交的RCT 研究需按照CONSORT聲明的標準和規(guī)范撰寫。但由于《中國循證兒科雜志》2006 年創(chuàng)刊，截至2010 年12 月發(fā)表的RCT 僅9 篇，考慮到與其他分析雜志的RCT 文獻比較的均衡性差，未進行統(tǒng)計學(xué)分析。但數(shù)據(jù)顯示，《中國循證兒科雜志》發(fā)表的9 篇RCT 研究在CONSORT 條目7a、8a、8b、9、10、11a、11b 和23高于未在稿約中要求CONSORT 聲明的雜志。

盡管1997 至2010 年發(fā)表在中國兒科雜志的RCT 研究和1997 年以前發(fā)表的RCT 研究相比，其報告質(zhì)量在某些方面得到一定的提高，但其離CONSORT 聲明關(guān)于RCT 報告標準的規(guī)定，依舊相差甚遠，尤其是方法學(xué)方面。例如少有RCT 說明收集數(shù)據(jù)的時間和地點、試驗開始后是否有任何更改、如何確定樣本量、受試者流程、為何試驗中斷或停止以及試驗局限性等，這可能與目前的雜志并未強制規(guī)定研究者必須依據(jù)CONSORT 聲明進行RCT 的報告有關(guān)。CONSORT 聲明的最終目的在于提高RCT 的報告質(zhì)量。而且國外關(guān)于CONSORT 聲明發(fā)表前后RCT 報告質(zhì)量的對比研究已提示，CONSORT 聲明可以有效的提高RCT 研究的報告質(zhì)量［10，12，26］。因此，在今后的研究中強烈推薦國內(nèi)科研人員按照CONSORT 聲明的標準，規(guī)范化報告RCT 研究的結(jié)果。

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