陳佳佳 鞏純秀 曹冰燕 吳 迪 李豫川

近年來，先天性性發(fā)育異常(DSDs)的發(fā)生率在全球范圍內均呈不同程度的增加趨勢［1～4］。陰莖短小(本文稱小陰莖)是DSDs 患兒最常見的體征，目前有用手術矯正小陰莖形態(tài)，但療效有限，而且部分患兒不具備手術條件。外源性補給雄激素仍是改善46，XY DSDs 男童陰莖外觀最主要的治療措施，但可能帶來性早熟、骨骺早閉影響生長，且遠期改善陰莖長度尚存在爭議。日本Ishii 等［5］報道間斷肌肉注射庚酸睪酮(TE)25 mg 治療5-α 還原酶2 型(SRD5A2)和雄激素受體(AR)基因突變的小陰莖男童，但TE 為長效制劑，即使低劑量治療，首次注射后48 ～72 h 睪酮水平仍可高于正常生理水平，且血中睪酮水平波動強烈［6］。局部使用經皮吸收的睪酮制劑使用方便，既容易在陰莖局部達到促進陰莖迅速增長的藥物濃度，同時又不會導致血中睪酮濃度異常增高所帶來的不良反應，有研究者應用其治療兒童小陰莖獲得一定療效［7］，但因睪酮的經皮吸收程度差異較大，其治療效果尚不穩(wěn)定，常有局部皮膚刺激等不良反應。Sharma 等［8］報道101 例小陰莖患兒局部使用睪酮霜，49 例達有效陰莖充分生長，52 例出現嚴重的陰莖痛性勃起。十一酸睪酮膠丸(TU)屬于睪酮制劑，目前TU 僅見于13 ～22(17.7 ±2.4)歲男性性腺功能減退癥雄激素替代治療［9］和對青春期發(fā)育延遲癥誘導青春期的個案報道［10］。本研究以首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院(我院)內分泌門診及泌尿外科轉診的各類青春期前46X，Y 小陰莖患兒為研究對象，探索TU 治療青春期前小陰莖的療效及安全性。

1 方法

1.1 倫理學考慮 鑒于成人口服TU 治療小陰莖有效、無明顯不良反應［11］，國外文獻［5，12，13］有其他睪酮制劑應用于嬰兒和兒童的報道。目前青春期前小陰莖無公認的有效治療藥物，在患兒家長和(或)患兒充分了解TU 安全性和知情同意下，采用前瞻性自身前后對照方法觀察TU 治療青春期前小陰莖的療效和安全性。本研究方案實施前經過我院倫理委員會同意并批準。

1.2 納入標準 ①外觀符合兒童小陰莖的判斷標準［14］，即全陰莖體的長度小于同年齡兒童或同一青春期分期的陰莖長度均值的-2.5s，包括外觀正常和合并各期尿道下裂、尿道上裂、隱睪、小睪丸、小陰囊等其他生殖器畸形的小陰莖;②染色體檢查為46，XY，且決定按男孩撫養(yǎng)患兒;③患兒父母和(或)患兒共同簽署參與觀察研究的知情同意書。

1.3 排除標準 ①除外腎上腺、睪丸B 超檢查見腫瘤信號者;②有肝、腎、心臟、甲狀腺和腎上腺功能異常等其他全身慢性疾病者;③3 個月內使用激素史。

1.4治療方法TU 商品名安特爾?(Testocaps?，Andriol?)。劑量:2 ～3 mg·kg-1·d-1(最大量120 mg·d-1)，分2 ～3 次口服，用奶送服后立即進食。連續(xù)口服3個月為1 個療程，最多2 個療程。

1.5 停藥標準 達到以下標準之一者予以停藥:①達標:治療后陰莖牽長(PL)達正常最低值(≥-2.5s);②可手術對小陰莖形態(tài)進行矯正(目前尚無符合手術陰莖長度的具體標準，本文采用對于合并尿道下裂的患兒由同一泌尿外科專家于治療前后評價是否達到可以手術的標準);③滿意度:患兒和(或)家長對治療效果滿意。

1.6 用藥依從性 按醫(yī)囑按時服用足夠劑量藥物并能在3 和6 個月前來隨診。依從性不良:漏服藥物(服藥劑量＜80%)和規(guī)定時間未來復診的患兒，依從性不良患兒僅觀察安全性;失訪:規(guī)定時間未來復診，電話聯系后，家長表示對該研究不再感興趣，拒絕回訪;退出:自行停服藥物，但規(guī)定時間仍來復診者。失訪和退出以無效計算。

1.7 觀察指標 療效指標:PL、△PL、PL-標準差分值(SDS)、△PL-SDS、PL 增長率;安全性指標:BMI，血、尿常規(guī)，肝、腎功能，電解質，甲狀腺、性腺和腎上腺激素水平，骨齡，ECG。

1.8 測量方法及標準 陰莖、睪丸測量和隨訪由我院2 名經培訓的內分泌科醫(yī)生負責，陰莖、睪丸連續(xù)測量2 次后取平均值。①PL:以Feldman 方法［15］檢測，其正常值參考國內標準［16］，＞12 歲無青春期發(fā)育患兒按12 歲標準計算。②睪丸體積:用睪丸體積測量器采用國際通用的睪丸測量子比較法(睪丸模型子比較法)。③激素和生化指標測定:均以我院實驗室檢測數據為來源。④涉及BMI 的身高和體重由我院門診?？谱o士就診時測量。⑤骨齡/實足年齡(BA/CA):BA 采用左手腕、掌和指骨正位X 線片，由我院影像科固定人員使用G-P 圖譜法評測;CA 以出生年月計算。⑥家長滿意度調查問卷由隨訪醫(yī)生向家長詢問并記錄，最終由家長在問卷上簽字認可。

1.9 統(tǒng)計學方法 用Kolmogorov-Smirnov 檢驗樣本正態(tài)性，非正態(tài)計量資料對數轉化為正態(tài)數據后進行分析，結果以±s 表示。無法轉換的非正態(tài)分布計量資料用中位數(P25，P75)描述。用配對t 檢驗或Wilcoxon 符號秩檢驗來判定用藥前后兩組間的差異性。用Pearman 檢驗分析相關性。計數資料用率表示，率的差異用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。采用SPSS 16.0 軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 一般情況 圖1 顯示，2008 年8 月至2010 年8 月于我院內分泌科門診就診的、符合本文納入和排除標準的、簽署知情同意的青春期前小陰莖患兒的連續(xù)樣本50 例，年齡

0.3 ～13.4 歲，平均(3.3 ±3.2)歲。3 例診斷為先天性無睪癥，1 例為46，XY 卵睪DSD 切除卵巢組織術后，5 例為特發(fā)性小陰莖，5 例母親孕期曾用保胎藥，余病因不詳。25 例(50%)小陰莖呈外觀正常，25 例(50%)合并尿道下裂，29例(58%)伴隱睪或睪丸固定術后。

50 例青春期前小陰莖患兒起始PL 短于-4 SDS 者24例，進入第2 療程的15 例起始PL 均短于-4 SDS 者，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.00)。

2.2 治療療程 50 例經第1 療程治療后，35 例(70%)予以停藥，達標34 例，符合手術標準1 例;＜3 歲18 例，≥3歲17 例。15 例進行了第2 療程的治療，其中失訪3 例，退出治療1 例;11 例完成治療者中達標8 例，符合手術標準3例;＜3 歲9 例，≥3 歲2 例。經過2 個療程的治療，達標42例，符合手術標準4 例，陰莖增長良好達92%(46/50 例)。

圖1 研究對象納入及排除流程圖Fig 1 The flow chart of including and excluding procedure

2.3 療效和安全性指標 如表1 所示，治療前后PL、PLSDS 差異均有統(tǒng)計學意義(P ＜0.01);治療后患兒身高增長明顯;血清胰島素樣生長因子(IGF-1 和IGFBP3)水平較治療前顯著升高(P=0.000)，但均在正常范圍。治療后患兒BA/CA 的平均值較治療前升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05);治療前后BA/CA 平均值均＜1。所有患兒治療前后肝腎功能均正常。第1 療程治療后血睪酮水平較治療前顯著升高，但均值在我院實驗室＜8 歲男孩的睪酮標準值(＜1.37 nmol·L-1)范圍。

表1 青春期前小陰莖患兒治療1、2 療程前后臨床資料的情況(±s)Tab 1 Clinical data of DSD children with small penis before and after the treatment of the first and second course(±s)

表1 青春期前小陰莖患兒治療1、2 療程前后臨床資料的情況(±s)Tab 1 Clinical data of DSD children with small penis before and after the treatment of the first and second course(±s)

Notes m:months;PL:penile lengths;BA:bone age;CA:chronological age;IGF-1:insulin-Like growth factor;IGFBP3:insulin-like growth factor binding protein 3;Cho:total cholesterol;TG:triglyceride;FSH:follicle stimulating hormone;LH:luteinizing hormone;T:testosterone

The first course The second course n 0 m 3 m t P n 3 m 6 m t P Age503.3 ± 3.211 2.4 ±0.9 Height/cm 0.00 Height-SDS50-0.2 ± 1.60.4 ±1.4-4.43 0.00110.2 ±1.40.7 ±1.3-1.80 0.11 50 95.2 ± 22.1 100.0 ±21.8-13.40 0.00 11 96.0 ±7.8 100.2 ±7.6-4.82 Weight/kg 0.01 BMI/kg·m -25017.4 ±2.217.8 ±1.7-1.60 0.121117.3 ±1.316.9 ±0.91.290.23 50 16.9 ±9.7 18.8 ±9.9-6.81 0.00 11 15.2 ±3.3 16.4 ±3.4-4.23 PL/cm 0.00 PL-SDS50-4.8 ±1.3-1.9 ±1.2-15.19 0.0011-3.2 ±0.6-2.0 ±0.8-4.67 0.00 50 1.4 ±0.8 2.9 ±0.7-15.59 0.00 11 2.24 ±0.28 2.8 ±0.4-4.90△PL-SDS 50 2.9 ±1.3 11 1.1 ±0.8△PL/cm501.5 ±0.7110.6 ±0.4 PL growth rate/%50 390.7 ±429.2 11 25.5 ±19.3 BA/CA500.8 ±0.20.8 ±0.2-1.78 0.08110.8 ±0.20.9 ±0.2-1.60 0.15 IGF-1/ng·mL -1 0.03 IGFBP3/Ug·mL -1 502.7 ±0.93.4 ±0.9-5.66 0.00113.3 ±0.74.0 ±0.8-2.60 0.03 50 73.1 ±50.6 154.7 ±93.6-7.11 0.00 11 151.3 ±63.2 200.0 ±71.3-2.63 CHO/mmol·L -1 0.28 TG/mmol·L -1500.7 ±0.20.7 ±0.3-0.64 0.53100.8 ±0.20.8 ±0.2-0.67 0.53 50 3.8 ±0.8 3.8 ±0.7 0.03 0.98 10 3.6 ±0.7 3.3 ±0.6 1.18 HDLc/mmol·L -1 0.27 LDLc/mmol·L -1502.3 ±0.72.2 ±0.80.610.54102.2 ±1.02.1 ±0.50.050.96 50 1.2 ±0.3 1.2 ±0.4-0.22 0.83 10 1.0 ±0.4 0.8 ±0.2 1.19 VLDL-C/IU·L -1 0.059 FSH/mIU·mL -1［M(P25，P75)］50 0.1 ±0.1 0.1 ±0.1-0.52 0.61 10 0.1 ±0.03 0.2 ±0.04-2.32 500.9(0.65，2.00)0.69(0.43，1.14)-2.52 0.01110.72(0.39，1.03)0.67(0.36，0.92)-0.56 0.57 LH/mIU·mL -1［M(P25，P75)］50 0.16(0.10，0.50)0.10(0.10，0.10)-1.63 0.10 11 0.10(0.10，0.13)0.10(0.10，0.16)-5.35 0.59 E2/pg·mL -1［M(P25，P75)］505(5，5)5 5-1.07 0.29(5，5)-0.85 0.39105(5，5.13)(5，7.25)T/nmol·L -1［M(P25，P75)］50 0.07(0.07，0.07)0.08(＜0.07，0.62)-3.58 0.00 11 0.34(0.07，0.60)0.27(0.07，0.68)-0.14 0.89

2.4 2 個療程療效比較 11 例經2 個療程治療的患兒，第1 療程的△PL、△PL-SDS 和PL 增長率分別為(0.6 ±0.2)cm、(2.6 ±1.2)和(344.3 ±417.6)%，效果明顯優(yōu)于第2療程(表1)。

2.5 第1 療程療效的相關因素分析 相關性分析提示，第1 療程結束時△PL、PL-SDS 和PL 增長率與初始PL 均有顯著的負相關，r 分別為-0.594，-0.620 和-0.760，均P =0.000。多因素線性回歸分析提示，治療前陰莖短小嚴重程度可顯著影響第1 療程PL 增長率(β = - 7. 848，P =0.00)，初始治療年齡(是否＜3 歲或≥3 歲)和有無尿道下裂對療效無影響(β 分別為-1.11 和0.65，P 分別為0.27和0.52)。

2.6 滿意度調查 調查問卷結果顯示，第1 療程后和完成第2 療程的患兒及家長對療效的滿意度均為100%。

2.7 不良反應 1 例患兒完成第2 療程治療時發(fā)現EEG異常，無不適主訴。停藥后隨訪，其EEG 恢復正常。因擔心藥物相關不良反應而退出第2 療程的1 例患兒隨訪未訴及其他不適。

3 討論

本研究同時采用了PL 符合達標、手術標準、患兒和(或)家長滿意度來評價治療效果。結果顯示，68%(34/50例)患兒經過第1 療程治療PL 達標，可有效停藥。第2 療程PL 達標為72.7%(8/11 例)，盡管這一結果來自于自身前后對照，但在缺乏公認治療藥物對比的前提下，仍顯示出TU 對青春期前小陰莖治療的良好應用前景。符合手術標準者第1 療程和第2 療程分別為1 和3 例，第2 療程有4例患兒PL 雖未達標，但符合手術標準，可惜家長放棄繼續(xù)治療。家長和(或)患兒滿意度調查結果顯示滿意度高，說明TU 和外科手術接受度順應性好。以2 個療程選擇放棄繼續(xù)治療作為無效病例，本研究總體陰莖增長良好率亦達92%。

文獻［5，7，12］均顯示了睪酮制劑治療兒童小陰莖獲得一定療效。然而上述觀察研究中的不良反應并沒有涉及患兒或家長和醫(yī)生都關心的身高及骨骼發(fā)育，本研究顯示，第1 療程治療前后身高增長及其SDS 差異均有統(tǒng)計學意義(P ＜0.01)，第2 療程治療前后身高增長差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.01)，雖然2 個療程結束時BMI 較治療前差異無顯著統(tǒng)計學意義，但至少說明患兒身高顯著增加，身高-SDS及IGF-1 呈平行上升，且均未超出正常值范圍。同時本研究監(jiān)測BA 值也有所上升，但2 個療程結束時BA/CA 均＜1，提示TU 治療對患兒生長的影響是可以接受的。總之，TU 治療青春期前小陰莖不但體現在陰莖增長良好，同時改善了患兒的身高，尚未對骨骺早閉產生影響。

完成了2 個療程的11 例青春期前小陰莖患兒中，第1和2 療程PL 增長率分別為(344.3 ±417.6)%和(25.5 ±19.3)%，第1 療程效果明顯優(yōu)于第2 療程。但對于第1 療程仍不達標者，初始PL 均＜-4 SDS，初始PL ＜-4 SDS 患兒可能至少需要1 個以上的療程治療。

本研究體現的療效與陰莖外觀是否合并尿道下裂無關，而是與治療前陰莖短小嚴重程度有關。為減少TU 潛在的不良反應，達到手術標準應及時進行外科手術，改善異位尿道口及陰莖下彎等異常情況，解決患兒不能站立排尿的問題，從而避免由此產生的心理障礙，達到了治療目的。同時外科醫(yī)生反饋術前采用TU 治療的患兒，改善了陰莖皮膚的血循環(huán)和質地的柔軟性，為手術的成功打下了良好的基礎。

睪酮對身體的多個系統(tǒng)或器官有影響，包括紅細胞生成、鈣內環(huán)境穩(wěn)定、骨骼礦化、脂質代謝、糖代謝、肝功能和前列腺等。本研究使用低劑量短療程TU 治療，不論是第1療程還是第2 療程，血睪酮水平均在我院實驗室＜8 歲男童的血睪酮正常值范圍，監(jiān)測的血常規(guī)，肝腎功能，血糖，血脂，尿酸，胰島素等實驗室指標在第1 療程與第2 療程治療前后總體變化不大，均在正常范圍;第2 療程中3 例失訪和1 例退出與實驗室指標所反映的安全性無關。但考慮到樣本量不大，本研究認為仍然需要治療過程中監(jiān)測全身系統(tǒng)的指標，特別是ECG。

總之，本研究顯示小劑量TU 能有效改善青春期前小陰莖男童陰莖外觀，家長及患兒依從性高，對治療滿意。第1 療程效果更有效，68%的患兒經第1 療程可停藥。PL ＜-4 SDS 的患兒可能需要長于1 個療程的治療。治療療效與是否合并尿道下裂無關。短期小劑量TU 治療對身高和BA 的影響可以接受，但平均BA/CA ＜1，身高、BA 在正常范圍內追趕增長。

2008 年的治療DSDs 共識中指出，即使使用最先進的分子生物學方法，早期準確的病因診斷率也只有20%。目前無統(tǒng)一的診斷流程方案［17～19］。對于外生殖器異常的患兒需要提供心理幫助，本文未就心理治療方面進行特別設計。由于TU 治療本病的基礎研究資料有限，本研究樣本量不大，隨診時間也不夠長，有待長期進一步的觀察隨訪。

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