張克忠 袁永勝 宋春杰 張 廉

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南京 210029

近年來(lái)，隨著對(duì)帕金森疾病認(rèn)識(shí)的逐步提高，發(fā)現(xiàn)帕金森病并不僅僅是一個(gè)少動(dòng)強(qiáng)直綜合征，很多非運(yùn)動(dòng)癥狀如精神癥狀、自主神經(jīng)癥狀、疼痛等也是帕金森病重要的臨床癥狀之一，其臨床特征遠(yuǎn)比運(yùn)動(dòng)癥狀要復(fù)雜的多，非運(yùn)動(dòng)癥狀可以是帕金森病患者早期突出表現(xiàn)，極易引起臨床醫(yī)師漏診和誤診。非運(yùn)動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)癥狀一樣嚴(yán)重影響帕金森病患者的身心健康，而帕金森病治療的金標(biāo)準(zhǔn)-左旋多巴對(duì)絕大多數(shù)非運(yùn)動(dòng)癥狀沒(méi)有改善作用。

普拉克索是一種合成的氨塞唑類(lèi)衍生物，為非麥角類(lèi)D2受體激動(dòng)劑，對(duì)多巴胺D2受體家族中D2受體和D3受體亞型具有高親和性。長(zhǎng)期大量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，普拉克索對(duì)帕金森患者運(yùn)動(dòng)癥狀具有明確的改善作用［1］。但普拉克索對(duì)帕金森患者諸多非運(yùn)動(dòng)癥狀是否有一定的改善作用，目前還缺乏這方面的臨床資料。

本文分析了46例接受鹽酸普拉克索治療的伴有非運(yùn)動(dòng)癥狀的原發(fā)性帕金森病患者，服藥后不同時(shí)間點(diǎn)觀察非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善情況，初步探討普拉克索對(duì)帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 入選標(biāo)準(zhǔn)為年齡30～80歲的男性或女性；根據(jù)英國(guó)腦庫(kù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性帕金森病［2］：（1）中老年發(fā)病，緩慢進(jìn)行性加重病程；（2）四項(xiàng)主征（靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)障礙）至少具備2項(xiàng)，且運(yùn)動(dòng)遲緩必備；（3）除外其他相關(guān)的少動(dòng)強(qiáng)直綜合征。Hoehn-Yahr分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；病程在3a以上。接受藥物治療如左旋多巴制劑治療至少1a以上。隨訪(fǎng)時(shí)所有抗帕金森病藥物劑量穩(wěn)定至少4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：癥狀性帕金森癥或帕金森疊加綜合征、存在嚴(yán)重的劑量高峰異動(dòng)癥、病史中曾有腦部立體定向手術(shù)、神經(jīng)安定劑惡性綜合征、非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥、精神分裂癥、癲發(fā)作或有藥物濫用的患者；入選前30d內(nèi)合并使用多巴胺受體激動(dòng)劑的PD 患者。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 入選患者從小劑量開(kāi)始逐步添加劑量，從每天口服0.375～1.5mg不等，根據(jù)每個(gè)患者療效滿(mǎn)意度與最大耐受劑量決定個(gè)體服用劑量，劑量穩(wěn)定后4周進(jìn)行療效評(píng)估?；颊呖梢允菃为?dú)使用普拉克索或者合并使用其他非多巴胺受體激動(dòng)劑類(lèi)的抗帕金森病藥物，包括左旋多巴制劑、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、COMT 抑制劑、安坦等；觀察期間所有使用的其他治療藥物種類(lèi)與劑量均保持不變。但均除外抗抑郁劑、鎮(zhèn)靜劑、止痛劑和其他調(diào)節(jié)自主神經(jīng)等藥物治療。

1.3 主要觀察指標(biāo) （1）精神癥狀（焦慮、抑郁、幻覺(jué)、認(rèn)知障礙）的發(fā)生率；（2）自主神經(jīng)癥狀（包括小便障礙、便秘、出汗異常、體位性低血壓、性功能異常、口干、流涎等）的發(fā)生率；（3）感覺(jué)癥狀（包括疼痛、麻木、肢體痙攣、不安腿綜合征、嗅覺(jué)異常等）的發(fā)生率；（4）睡眠障礙的發(fā)生率（包括入睡困難、易醒、多夢(mèng)、睡眠中攻擊行為以及嗜睡等）。

1.4 評(píng)估量表 簡(jiǎn)易精神狀況檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）；Hamilton抑郁焦慮量表；PDNMS問(wèn)卷量表；不寧腿綜合征評(píng)估量表。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。所有數(shù)據(jù)均用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后PD 患者自主神經(jīng)癥狀的改善情況 結(jié)果顯示，接受普拉克索治療后尿頻、尿急的癥狀發(fā)生率顯著低于治療前（P＜0.05）；口干、體位性低血壓癥狀發(fā)生率高于治療前（P＜0.05）；其他各項(xiàng)指標(biāo)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療前后PD 患者自主神經(jīng)癥狀發(fā)生率

2.2 治療前后PD 患者精神癥狀改善情況 結(jié)果顯示，接受普拉克索治療的PD 患者的焦慮、抑郁的發(fā)生率顯著低于治療前（P＜0.05）；但治療后幻覺(jué)的發(fā)生率要高于治療前（P＜0.05）；治療前后的認(rèn)知障礙的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后PD 患者精神癥狀發(fā)生率

2.3 治療前后PD 患者感覺(jué)障礙的改善情況 結(jié)果顯示，接受普拉克索治療后，PD 患者疼痛、痙攣和不寧腿綜合征等癥狀明顯減輕，發(fā)生率顯著低于治療前（P＜0.05）；2組嗅覺(jué)障礙發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療前后PD 患者感覺(jué)異常的發(fā)生率

2.4 治療前后PD 患者睡眠障礙改善情況 結(jié)果顯示，接受普拉克索治療后患者入睡困難、易醒的癥狀顯著減輕，發(fā)生率顯著低于治療前（P＜0.05）；治療后嗜睡的發(fā)生率要顯著高于治療前（P＜0.05）；夢(mèng)多、睡眠中異常行為的發(fā)生率治療前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療前后PD 患者睡眠障礙的發(fā)生率比較

3 討論

長(zhǎng)期以來(lái)帕金森病一直被認(rèn)為是一種運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，人們常常關(guān)注患者的震顫、僵硬、動(dòng)作遲緩和姿勢(shì)障礙等方面的表現(xiàn)。近年來(lái)隨著對(duì)帕金森疾病的認(rèn)識(shí)不斷加深，帕金森病不僅僅累及黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，其病變范圍非常的廣泛，患者除了出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙以外，還會(huì)出現(xiàn)更加廣泛而復(fù)雜的非運(yùn)動(dòng)癥狀，如焦慮抑郁、便秘、排尿困難、睡眠障礙、下肢水腫、腹痛、胸悶、吞咽困難、出汗異常、疼痛等。2003 年Braak［2］提出帕金森病新的病理分期，認(rèn)為帕金森病的病理并非始于黑質(zhì)致密部，在出現(xiàn)臨床四主征之前先累及延髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核、前嗅核、嗅球（運(yùn)動(dòng)前期1）表現(xiàn)嗅覺(jué)異常；運(yùn)動(dòng)前期2累及延髓和腦橋背蓋、尾狀核、中縫核、巨細(xì)胞核、基底前核和中間皮質(zhì)，表現(xiàn)為睡眠障礙和情感異常；運(yùn)動(dòng)前期3累及中腦黑質(zhì)致密部，表現(xiàn)為體溫調(diào)節(jié)異常、認(rèn)知障礙和抑郁等；4期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)四主征，5期、6期累及新皮層，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、疲勞、視幻覺(jué)、癡呆等精神癥狀。Braak提出的新的病理分期為帕金森病出現(xiàn)諸多的非運(yùn)動(dòng)癥狀提供了病理生理基礎(chǔ)。

帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的表現(xiàn)個(gè)體差異性很大，且發(fā)生率也有很大不同。有文獻(xiàn)報(bào)道，大約40%帕金森病在病程中有抑郁，5%的抑郁癥狀發(fā)生在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前或運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的1a內(nèi)，38%病人合并焦慮［3-4］。便秘在帕金森病中更為常見(jiàn)，幾乎所有的帕金森患者早期就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的便秘。有文獻(xiàn)報(bào)道，出現(xiàn)嚴(yán)重便秘的老年患者發(fā)生帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)要明顯高于無(wú)便秘的老年患者，說(shuō)明便秘可能是帕金森病的早期表現(xiàn)或危險(xiǎn)因素［5］。幻覺(jué)、認(rèn)知障礙以及睡眠紊亂發(fā)生的時(shí)間相對(duì)比較晚，在中晚期帕金森患者中發(fā)生率較高。有些非運(yùn)動(dòng)癥狀可能與帕金森病所處運(yùn)動(dòng)早期以及多巴胺的耗竭有關(guān)，如早期的肌張力障礙、肢體痙攣、晨僵常與疼痛發(fā)生有關(guān)。夜間軀干僵硬、翻身困難與睡眠障礙發(fā)生有關(guān)。有些患者出現(xiàn)胸悶、氣急、腹痛、吞咽困難等癥狀常常在運(yùn)動(dòng)障礙的早期更加明顯［6-7］。在本研究中帕金森病伴發(fā)的非運(yùn)動(dòng)癥狀中，便秘和排尿困難的發(fā)生率最高，而不寧腿綜合佂的發(fā)生率相對(duì)較低。另外，還有少部分帕金森病患者出現(xiàn)視物模糊、消瘦、咽喉灼熱感等癥狀，但由于其發(fā)生率很低，尚不能確定是否與帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)，因此在本研究中未作進(jìn)一步的數(shù)字統(tǒng)計(jì)分析。

帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療是個(gè)非常棘手的問(wèn)題，目前還缺乏有效的治療藥物。既往有研究表明，適當(dāng)劑量的普拉克索對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物具有抗焦慮、抗抑郁和抗快樂(lè)感消失的作用，比傳統(tǒng)的抗抑郁藥起效更快［8］。本研究結(jié)果顯示，接受普拉克索治療后抑郁的發(fā)生率明顯改善，提示普拉克索可以改善帕金森病伴發(fā)的抑郁癥狀。本研究還顯示，接受普拉克索治療后帕金森病患者出現(xiàn)的身體疼痛、痙攣、不寧腿綜合征、尿頻、尿急和睡眠障礙發(fā)生率也顯著低于治療前，說(shuō)明普拉克索對(duì)這些非運(yùn)動(dòng)癥狀也有一定的治療作用。這些癥狀的改善也可能與普拉克索改善運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)。而口干、流涎、便秘、性功能障礙、肢體發(fā)冷、認(rèn)知障礙、嗅覺(jué)障礙和夢(mèng)多的發(fā)生率治療前后沒(méi)有明顯差異，提示普拉克索對(duì)這些非運(yùn)動(dòng)癥狀無(wú)明顯改善作用。相反，普拉克索治療后口干、體位性低血壓、幻覺(jué)、嗜睡的發(fā)生率均高于治療前，提示普拉克索還可能加重帕金森病患者出現(xiàn)的這些非運(yùn)動(dòng)癥狀。

總之，帕金森病并不僅僅是一個(gè)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，可以表現(xiàn)一組廣泛而復(fù)雜的非運(yùn)動(dòng)癥狀。普拉克索作為一個(gè)非常有效的改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)帕金森病許多非運(yùn)動(dòng)癥狀也有很好的治療作用，但也可能加重某些非運(yùn)動(dòng)癥狀，進(jìn)一步分析研究這些藥物的藥理特點(diǎn)，對(duì)帕金森病患者藥物個(gè)體化治療有著很重要指導(dǎo)意義。

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