高率斌，王丹萍，顧 峰，沈培培，邵明瑋，栗夏蓮

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科鄭州450052 2)漯河市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科漯河462000 3)北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科北京100730#通訊作者，女，1961年6月生，碩士，主任醫(yī)師，教授，研究方向:糖尿病、甲狀腺疾病的防治，E-mail:xialianli@hotmail.com

垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)瘤或增生導(dǎo)致的皮質(zhì)醇增多癥稱(chēng)Cushing 病，雖然經(jīng)蝶手術(shù)切除腺瘤仍是目前首選的治療方法［1］，但因手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高以及術(shù)后可能合并的多種并發(fā)癥，均給患者帶來(lái)巨大的痛苦。此外，一些患者系A(chǔ)CTH 腺瘤細(xì)胞增生，因此，對(duì)于無(wú)法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者需要有效的藥物治療。目前Cushing 病治療的藥物有兩大類(lèi):一類(lèi)是作用于腎上腺，抑制皮質(zhì)醇的合成; 另一類(lèi)是作用于垂體，抑制ACTH 的分泌。后者的代表藥物有生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(帕瑞肽)、(13E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酸(維甲酸)、麥角堿類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑(卡麥角林)等。作者回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2010年9月收治的1例經(jīng)帕瑞肽治療的Cushing 病患者的臨床表現(xiàn)、腎上腺皮質(zhì)功能和垂體及腎上腺的影像學(xué)動(dòng)態(tài)變化情況，進(jìn)一步了解帕瑞肽靶向治療ACTH 瘤的機(jī)制，并結(jié)合文獻(xiàn)闡述Cushing 病藥物治療的現(xiàn)狀及趨勢(shì)。

1 病歷報(bào)告

患者男性，29 歲，未婚，以血壓高、肥胖、紫紋3 a，紫紋消失及體質(zhì)量減輕3月為主訴入院。3 a 前無(wú)明顯誘因發(fā)現(xiàn)臉變圓紅，面部痤瘡增加，大腿根部及腋下出現(xiàn)寬大紫紋，自覺(jué)乏力，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血壓高，最高180/120 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)，無(wú)劇烈頭痛、心悸及大汗，遂來(lái)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院診治。

查體:滿月臉，水牛背。面部痤瘡，四肢不粗，腹部稍膨隆，大腿根部及腋下可見(jiàn)寬大紫紋。血糖和電解質(zhì)正常。雙側(cè)腎動(dòng)脈多層螺旋CT 成像未見(jiàn)明顯異常，腎上腺CT 示左側(cè)腎上腺略粗，垂體MRI 示垂體中部異常信號(hào)，考慮為小囊腫可能性大。行大、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)示:小劑量不被抑制而大劑量可被抑制，考慮ACTH 依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征。后轉(zhuǎn)至北京協(xié)和醫(yī)院，行鞍區(qū)MRI 示垂體微腺瘤可能性大，并行巖下竇取血+促皮質(zhì)素釋放激素(CRH)興奮試驗(yàn)及大、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)等相關(guān)檢查，確診“Cushing 病(垂體ACTH 微腺瘤)”，給予替米沙坦片(美卡素)和硝苯地平緩釋片(拜新同)(具體用量不詳)降壓對(duì)癥治療，并建議手術(shù)治療垂體微腺瘤。

患者拒絕手術(shù)，同意入組帕瑞肽(SOM230)Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療。用法:1 支，皮下注射，2 次/d，用藥2月余，因不符合進(jìn)一步用藥入組標(biāo)準(zhǔn)，遂停用帕瑞肽。僅服上述降壓藥物。2 a 前患者再次入住北京協(xié)和醫(yī)院，腎上腺CT 示左側(cè)腎上腺增粗，復(fù)查垂體MRI 示垂體微腺瘤，與其鞍區(qū)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)老片比較，較前縮小;垂體整個(gè)右翼信號(hào)減低，復(fù)查24 h 尿皮質(zhì)醇(COR)328.3 μg，高于正常(參考值:12.3～103.5 μg/24 h)，血COR(8:00 24.72 g/L)也略高于正常(參考值:4.0～22.3 g/L)，16:00 及0:00 均在正常范圍之內(nèi)。5月前患者因乏力、體質(zhì)量減輕及食欲減退自行停服降壓藥，后多次測(cè)血壓均正常，未再口服降壓藥，復(fù)查ACTH-COR 節(jié)律、24 h 尿游離皮質(zhì)醇(UFC)均正常。垂體MRI 示垂體信號(hào)欠均勻，可疑垂體微腺瘤，較原片縮小。腎上腺CT 示左側(cè)腎上腺增粗，但較前減輕。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)相對(duì)偏低，動(dòng)態(tài)血壓正常。

體格檢查:身高174 cm，體質(zhì)量55 kg，體質(zhì)指數(shù)18.16 kg/m2，血壓130/86 mmHg，雙側(cè)下腹部仍可見(jiàn)多處陳舊性紫紋，顏色明顯消退。無(wú)滿月臉和水牛背，無(wú)痤瘡。診斷為“皮質(zhì)醇增多癥; ACTH 依賴(lài)性垂體微腺瘤; 帕瑞肽治療后”。再次入住鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科。肝功腎功、電解質(zhì)、甲狀腺功能、性激素、腫瘤全套、生長(zhǎng)激素(GH)均正常，骨密度檢查示腰椎部呈重度骨質(zhì)疏松。垂體MRI 示垂體信號(hào)欠均勻，可疑垂體微腺瘤。腎上腺CT 示左側(cè)腎上腺增粗。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)示相對(duì)偏低，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)基本正常。24 h 尿UFC 86 nmol/d(參考值:73～372 nmol/d)。ACTH-COR 節(jié)律結(jié)果見(jiàn)表1。饑餓實(shí)驗(yàn):禁食36 h，血糖2.9 mmol/L 時(shí)抽血查胰島素:0.3 mU/L，C 肽:0.37 μg/L，同步留尿查尿常規(guī)示酮體()，余無(wú)異常。治療:給予補(bǔ)鈣，對(duì)癥處理，余未應(yīng)用其他藥物?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)出院，后多次復(fù)查ACTH-COR 節(jié)律及24 h 尿UFC 均正常。多次地塞米松抑制試驗(yàn)及巖下竇靜脈采血結(jié)果分別見(jiàn)表2和表3。

表1 用藥2 a 后患者ACTH 和COR 水平

表2 不同時(shí)間大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)

表3 巖下竇靜脈取血+CRH 興奮實(shí)驗(yàn)* ng/L

2 討論

目前，臨床上針對(duì)Cushing 病治療的方法有經(jīng)蝶ACTH 瘤切除術(shù)、腎上腺減量手術(shù)及垂體放療，也有報(bào)道［2］帶蒂腎上腺背部皮下移位術(shù)是治療腎上腺皮質(zhì)增生的較好方法。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)、定位不明或無(wú)法手術(shù)者可用藥物治療。藥物主要從抑制皮質(zhì)醇合成和抑制ACTH 分泌兩個(gè)方面發(fā)揮作用，前者主要作用于腎上腺，代表藥物有美替拉酮等，后者主要為垂體腺瘤靶向藥物，代表藥物有維甲酸、帕瑞肽等。

帕瑞肽(pasireotide; SOM230)是一種與生長(zhǎng)抑素受體亞型5 有高親和力的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物。生長(zhǎng)抑素受體家族(somatostatin receptors，SSTRs)包括SSTR1～SSTR5［3］。Batista 等［4］研究證明SSTR5 在垂體ACTH 腺瘤細(xì)胞中高表達(dá)，SOM230 與人ACTH瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，可抑制ACTH 的分泌并抑制細(xì)胞的增殖，為生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療ACTH 腺瘤提供了理論依據(jù)。而作為SSTR2 的選擇性配體的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，主要有奧曲肽和蘭瑞肽，因不能與SSTR5特異性結(jié)合，其對(duì)Cushing 病的治療無(wú)效。同時(shí)可能是由于長(zhǎng)期生長(zhǎng)激素受體類(lèi)似物對(duì)生長(zhǎng)抑素受體調(diào)控的不同反應(yīng)導(dǎo)致帕瑞肽調(diào)控生長(zhǎng)抑素受體運(yùn)輸?shù)姆绞矫黠@區(qū)別于奧曲肽和蘭瑞肽，因此，在治療肢端肥大癥、Cushing 病以及對(duì)奧曲肽抵抗的類(lèi)癌瘤等時(shí)，帕瑞肽的療效明顯優(yōu)于奧曲肽和蘭瑞肽。外源性生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物往往半衰期較短而影響其臨床療效，但帕瑞肽代謝穩(wěn)定。在入組的患者當(dāng)中觀察到治療后第5 天患者血液中即可獲得穩(wěn)定的帕瑞肽血藥濃度［5］。在已經(jīng)完成的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中［6］，76%的Cushing 病患者對(duì)帕瑞肽治療有效且耐受良好;主要副作用是胃腸道反應(yīng)、血糖增高及對(duì)GH 和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 的抑制。

該患者同意入組帕瑞肽Ⅲ期臨床試驗(yàn)用藥，2月余后，因血ACTH 和尿UFC 的下降不符合進(jìn)一步用藥入組標(biāo)準(zhǔn)，遂停用帕瑞肽，停藥至今2 a 余，2 a前出現(xiàn)體質(zhì)量減輕，紫紋和滿月臉消失，復(fù)查腎上腺CT 和垂體MRI 示腎上腺增粗和垂體瘤情況均較前縮小;復(fù)查24 h 尿UFC 仍高于正常，3 個(gè)月前至今多次復(fù)查ACTH-COR 節(jié)律及24 h 尿COR 均正常，垂體MRI 示垂體微腺瘤較原片縮小，腎上腺CT 示左側(cè)腎上腺增粗較前減輕，提示該患者帕瑞肽治療后垂體功能逐漸恢復(fù)正常，說(shuō)明該藥物的短期療效不顯著，但不能排除藥物長(zhǎng)期的效果。所以，帕瑞肽作為一種治療Cushing 病尚處在臨床試驗(yàn)階段的新藥，在肯定其療效的同時(shí)，其詳細(xì)的作用機(jī)制有待長(zhǎng)期的觀察。

另外該例患者帕瑞肽治療后2 a，再次入院后各項(xiàng)激素水平測(cè)定基本均在正常范圍，但患者出現(xiàn)乏力及食欲減退，同時(shí)體質(zhì)量近期下降明顯，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)血糖值偏低，患者如現(xiàn)在不予處理，是否會(huì)發(fā)展到明顯的腎上腺皮質(zhì)功能減退還暫時(shí)不能明確。同時(shí)患者的垂體MRI 仍提示微腺瘤，腎上腺CT 示左側(cè)腎上腺增粗，而有研究［7］報(bào)道，CT 檢查對(duì)腎上腺腫瘤的定位及定性診斷準(zhǔn)確性均較高，所以影像學(xué)仍支持現(xiàn)有診斷，故密切觀察暫不急于行激素替代治療，囑其定期復(fù)查。

綜上所述，盡管經(jīng)鼻蝶手術(shù)是Cushing 病的首選治療方法，藥物治療除可作為術(shù)前準(zhǔn)備或術(shù)后輔助治療外，在將來(lái)有可能成為ACTH 腺瘤治療的首選方法，帕瑞肽作為治療Cushing 病處在臨床試驗(yàn)階段的新藥，還需進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性，并注意觀察其遠(yuǎn)期效果。

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