陳結(jié)儀

（佛山市南海第二人民醫(yī)院 中心藥房，廣東 佛山 528251）

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（macrolideantibiotics）是鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗生素，對革蘭陽性菌和陰性菌均有效，尤其對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、螺旋體和立克次體有較強(qiáng)的作用［1］。本文通過對我院2007年4月－2009年4月使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素病例中的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，探討大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療中的不良反應(yīng)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取我院2007年4月－2009年4月使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素病例中，產(chǎn)生不良反應(yīng)的患者46例，其中男性17例，女性29例，患者年齡3～71歲，其中3～18歲18例，19～60歲15例，60歲以上患者13例。

1.2 分析方法

以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已知的不良反應(yīng)進(jìn)行分類，進(jìn)行類別編制的量表，對不良反應(yīng)的患者進(jìn)行詳細(xì)詢問，統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括性別、年齡、用藥史、生活習(xí)慣等。各項(xiàng)具體內(nèi)容的詢問要詳細(xì)回答并同時(shí)認(rèn)真進(jìn)行記錄。以SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對結(jié)果進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 胃腸道反應(yīng)

口服紅霉素偶致厭食、惡心、嘔吐和腹瀉。其他包括新大環(huán)內(nèi)酯類胃腸道反應(yīng)發(fā)生率雖較紅霉素低，但仍為最常見不良反應(yīng)。本次研究中共有25例患者不同程度出現(xiàn)了胃腸反應(yīng)，包括嘔吐、惡心、腹瀉、腹痛等。臨床表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、瘙癢及黃疸，但也可能開始為嚴(yán)重的急性上腹部疼痛或右季肋下壓痛，很似急腹癥或阻塞性黃疸的臨床表現(xiàn)。這種反應(yīng)一般在開始治療后10～24d出現(xiàn)；如第二次再用則出現(xiàn)較早，并可伴有皮疹，末梢血液中嗜酸細(xì)胞增多。血清中膽紅素、堿性磷酸酶及氨基轉(zhuǎn)移酶升高。組織學(xué)檢查為典型的肝內(nèi)膽汁淤滯及門脈周圍炎癥浸潤，伴有淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及不呈比例的嗜酸細(xì)胞增多。如立即停用，臨床癥狀可迅速改善。

2.2 肝損害

紅霉素可引起膽汁淤積性肝炎，常見發(fā)熱、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等。紅霉素的酯化物更易引起，發(fā)生率可高達(dá)40%。肝功能不良患者禁用紅霉素。其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肝損害的發(fā)生率較低。本次研究中發(fā)現(xiàn)肝損害共發(fā)生27例，均為紅霉素應(yīng)用的不良反應(yīng)。

2.3 耳毒性

大劑量給藥或有肝、腎疾病患者、老年患者用藥后可引起耳毒性，主要表現(xiàn)為聽力下降，前庭功能亦可受損，一般在用藥1～2周時(shí)出現(xiàn)，停藥后多可恢復(fù)正常。本次研究中有6例患者出現(xiàn)耳鳴現(xiàn)象，2例患者表現(xiàn)為耳聾。紅霉素的大劑量應(yīng)用，偶可引起耳鳴和聽覺障礙（暫時(shí)性），一般發(fā)生于靜脈給藥或伴有腎功能減退和肝臟損害者以及與耳毒性藥物合用之時(shí)。嬰兒口服依托紅霉素后，可出現(xiàn)增生性幽門狹窄，口服紅霉素后，也有出現(xiàn)假膜性腸炎者。應(yīng)用期間尿中兒茶酚胺、17－羥固醇和血清氨基轉(zhuǎn)移酶有增高現(xiàn)象，血清葉酸和尿雌性醇有降低情況［2］。

2.4 過敏反應(yīng)

偶可出現(xiàn)藥熱、皮疹、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。過敏反應(yīng)罕見，臨床報(bào)告不足0.5%，主要為斑丘疹、瘙癢、蕁麻疹及血管神經(jīng)性水腫。本次研究中僅出現(xiàn)3例，有1例兒童過敏癥狀較為嚴(yán)重。

2.5 二重感染

長期、大劑量使用可致二重感染（菌群交替癥），出現(xiàn)舌炎、口角炎、偽膜性腸炎等。本次研究中沒有發(fā)現(xiàn)二重感染的不良反應(yīng)。

3 討論

大環(huán)內(nèi)酯類具有內(nèi)酯環(huán)的基本結(jié)構(gòu)，環(huán)上不同位置的羥基與去氧氨基糖或6－去氧糖縮合成堿性苷。大環(huán)內(nèi)酯類具有共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征和化學(xué)性質(zhì)，一般為無色堿性化合物，可與各類酸形成鹽，其鹽通常易溶于水。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要有三大類，即紅霉素類、麥迪霉素類和螺旋霉素類。按其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)母核上含碳數(shù)目不同，可分為十四、十五和十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯。屬于十四元大環(huán)內(nèi)酯的有紅霉素及其衍生物，而麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等屬于十六元大環(huán)內(nèi)酯。1952年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類是紅霉素（erythromycin），它的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解，堿性條件下易產(chǎn)生內(nèi)酯環(huán)的水解開環(huán)反應(yīng)［3］。以erythromycin為先導(dǎo)物開發(fā)了其他的大環(huán)內(nèi)酯類，到20世紀(jì)70年代后期，又發(fā)現(xiàn)erythromycin及衍生物對β－內(nèi)酰胺抗生素?zé)o效的支原體、衣原體、彎曲菌、變形桿菌及對一些棘手的新致病源如躬形體、螺旋體有特殊的治療效果。除抗菌作用外，還發(fā)現(xiàn)了許多其他的新藥理活性，如抗寄生蟲、抗病毒、抗腫瘤、酶抑制劑等作用，故大環(huán)內(nèi)酯類迅速發(fā)展起來。20世紀(jì)80年代以來，半合成的羅紅霉素（roxithromycin）、阿奇霉素（azithromycin）、克拉霉素（clarithromycin）、地紅霉素（dirithromycin）等陸續(xù)上市，被稱為第二代紅霉素。抗菌譜與erythromycin相似，對酸穩(wěn)定，半衰期長，而且毒性下降，已由第一代發(fā)展到第二代。大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌機(jī)制是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，其作用靶位在細(xì)菌核糖體50S亞單位的23S核糖體RNA（23rRNA）上，與這些蛋白及某種核糖體蛋白質(zhì)特定的部位結(jié)合。隨大環(huán)的原子數(shù)目不同，作用方式有區(qū)別。一些十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素，可阻斷肽?；鵷RNA的移位，而十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類則能抑制肽?；D(zhuǎn)移反應(yīng)，在核糖體水平抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。

［1］隋玲娟.淺析大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不良反應(yīng)［J］.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2011，09（09）：223－224.

［2］郭桂芳，徐建秀，張青.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇，2008，12（07）：273－274.

［3］蔡德山.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素研發(fā)曲折［J］.中國制藥信息，2010（12）：10－12.