潘海東

(東莞康華醫(yī)院腫瘤中心腫瘤內(nèi)科，廣東東莞523000)

目前厄洛替尼(表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑)越來越多地用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線、二線治療。用于一線治療時(shí)一般認(rèn)為需要表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變的條件支持。而在我國多數(shù)晚期的患者由于失去手術(shù)機(jī)會只能以小活檢和細(xì)胞學(xué)為診斷依據(jù)，可能難以獲得足夠癌細(xì)胞數(shù)量的標(biāo)本進(jìn)行EGFR基因檢測。同時(shí)，由于一般狀況(performance status，PS)評分差，難以接受化療或者本身抗拒化療，如果僅接受最佳支持治療，預(yù)后較差。該文對EGFR狀態(tài)未知，PS評分≥3分的晚期肺腺癌患者嘗試用厄洛替尼治療，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年1月至2011年7月年我院收治的43例晚期肺腺癌患者，非吸煙或少量吸煙，年齡60～80歲，平均64歲，男24例，女19例，采用非隨機(jī)對照研究的方法，按照治療意愿分為治療組21例，對照組22例，兩組的基線特征無明顯差異。入組標(biāo)準(zhǔn):①患者年齡≥60歲，≤80歲，非吸煙或少量吸煙;②PS≥3分;③小標(biāo)本或細(xì)胞學(xué)確診為肺腺癌，臨床TNM分期為Ⅵ期;④難以耐受化療或抗拒化療;⑤有顱腦轉(zhuǎn)移行局部放療已停止放療3周以上;⑥至少有1個(gè)可測量的病灶;⑦血象、肝腎功能在可耐受的范圍之內(nèi)(WBC≥4.0× 109/L，PLT≥90×109/L，膽紅素不超過正常值上限的1.5倍，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶不超過正常值上限的3倍，肌酐清除率≥45 mL/min)，心電圖正常，無嚴(yán)重臟器功能障礙;⑧簽署知情同意書。

1.2 治療方法 治療組患者給予鹽酸厄洛替尼片150 mg口服，每天1片，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng);對照組僅接受支持治療(對癥治療)。兩組研究期間不進(jìn)行放化療。

1.3 療效評價(jià) 疾病分期和療效評價(jià)通過CT或磁共振成像確定。治療前具有不超過2周的近期胸腹部CT或磁共振成像檢查作參考，設(shè)定評價(jià)病灶基線。服藥后4周對靶病灶進(jìn)行評估1次，以后每8周評價(jià)1次。療效評價(jià)采用實(shí)體瘤治療反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.0)，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progression disease，PD)4個(gè)等級?？陀^緩解率(response rate，RR)包括經(jīng)至少相隔4周確認(rèn)的CR或PR(即CR+PR)，疾病控制率(disea control rate，DCR)包括經(jīng)確認(rèn)的腫瘤緩解者(CR +PR)以及使用藥物至少4周后記錄到SD的患者(即CR+PR+SD)。生存期評價(jià)采用無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS);PFS的定義為從入組研究開始直至腫瘤進(jìn)展、失訪或死亡的時(shí)間;總生存期為從入組研究開始直至由于任何原因死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。隨訪從治療開始到疾病進(jìn)展或患者死亡，末次隨訪截止時(shí)間為2011年7月15日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以Kaplan Meier統(tǒng)計(jì)中位無進(jìn)展生存期(the median progression-free survival，MPFS)和中位生存期(the median survival time，MST)。兩組間近期疾病控制率比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 近期療效2個(gè)月時(shí)，治療組21例中有4例為PR，8例SD，8例PD，死亡1例，無CR病例。對照組22例中有5例SD，其余16例PD，死亡1例，無CR、PR病例。治療組的客觀緩解率(CR+PR)為19.0%，疾病控制率(CR+PR+SD)為57.1%;近期療效2個(gè)月時(shí)，對照組的疾病控制率為22.7%，有77.2%的患者疾病進(jìn)展。兩組間疾病控制率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.3235，P＜0.01)。死亡患者2例，均死于腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致多臟器功能衰竭。

2.2 不良反應(yīng) 治療不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究所制訂的通用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。治療組患者的不良反應(yīng)主要是皮疹和腹瀉，Ⅰ～Ⅱ度皮疹的發(fā)生率為76.2%，Ⅰ～Ⅱ度腹瀉的發(fā)生率為9.5%，Ⅰ～Ⅱ度厭食的發(fā)生率為14.3%，1例雙肺粟粒樣播散轉(zhuǎn)移患者在治療第3天出現(xiàn)咯血，停藥并處理后緩解，繼續(xù)服用時(shí)未再出現(xiàn)咯血，難以斷定是否屬于不良反應(yīng)。對照組無相關(guān)不良反應(yīng)。

2.3 生存期比較 所有患者隨訪至2011年7月15日，治療組的MPFS為4.0個(gè)月，95%可信區(qū)間為2.3～5.7個(gè)月;MST為7.0個(gè)月，95%可信區(qū)間為4.8～9.2個(gè)月。對照組的MPFS為1.0個(gè)月;MST為3.0個(gè)月，95%可信區(qū)間為2.2～3.8個(gè)月。兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.431，P＜0.01)。

3 討論

由于吸煙和各種環(huán)境因素的影響，我國城鄉(xiāng)居民肺癌的發(fā)病率及病死率呈持續(xù)上升趨勢，而國內(nèi)外的流行病學(xué)研究顯示肺腺癌所占的比例在30余年來亦明顯上升［1］。多數(shù)患者確診時(shí)即為晚期，失去手術(shù)機(jī)會，預(yù)后相對較差。尤其是一些存在老年性基礎(chǔ)疾病，或者存在諸如癌性淋巴管炎、心包積液、胸腔積液等并發(fā)癥的患者，PS評分較差，難以耐受化療或自發(fā)抗拒化療，僅接受最佳支持治療。研究顯示，帶有轉(zhuǎn)移灶的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，如果不治療，通常只有4～5個(gè)月的中位數(shù)生存期，1年的生存期不足10%［2］。EGFR的靶向藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用為肺癌提供了新的治療方案，亦使晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者有了更多的選擇。尤其是EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)(簡稱EGFR-TKI)，以EGFR為靶點(diǎn)，通過抑制EGFR的自磷酸化，阻斷下游信號的傳遞，從而抑制腫瘤新生血管生成、細(xì)胞增殖、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。實(shí)踐證明，EGFR-TKI藥物厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC治療中發(fā)揮了重要作用，表現(xiàn)出了低毒高效的特點(diǎn)［3-4］。

TRUST研究及加拿大國立癌癥研究院BR.21研究提示EGFR-TKI藥物厄洛替尼與安慰劑相比，二、三線應(yīng)用顯著改善患者的OS。因此，EGFR-TKI越來越多地用于晚期NSCLC的二線、三線治療。而基于IPASS(Iressa Pan-Asia Study)及其他多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果，EGFR-TKI用于一線治療時(shí)主張需要EGFR突變的條件支持?！?011年NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》亦推薦:對于PS評分3～4分的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，EGFR-TKI用于EGFR突變陽性的患者;或者僅給予最佳支持治療。由于難以獲得足夠癌細(xì)胞數(shù)量的標(biāo)本進(jìn)行EGFR基因檢測或者缺乏檢測條件以及檢測的敏感性等因素，我國仍有多數(shù)晚期NSCLC患者未能滿足EGFR突變的條件而可能被忽略了EGFR-TKI的治療。然而，多項(xiàng)臨床研究證明，具有亞裔、不吸煙、女性、腺癌這些臨床特征的選擇性患者的EGFR突變率較高，EGFR-TKI的反應(yīng)率亦相對顯著。國內(nèi)也有非吸煙、腺癌的患者EGFR突變率相對較高的報(bào)道［5］。因此，這些臨床特征能否作為EGFR狀態(tài)檢測缺失時(shí)的EGFR-TKI治療指導(dǎo)因素值得進(jìn)一步探討。

本研究以中國人種、肺腺癌作為選擇性患者，同時(shí)具有EGFR狀態(tài)未知、晚期(Ⅳ期)、PS評分≥3分、抗拒或不能耐受化療等因素入組，觀察對比該部分特征患者使用EGFR-TKI藥物厄洛替尼和支持治療的臨床療效。治療組21例臨床療效、生存及不良反應(yīng)結(jié)果顯示:疾病控制率為57.1%(12/21)，MPFS為4.0個(gè)月，MST為7.0個(gè)月。比對照組患者具有更長的MPFS和MST，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。本研究的療效和生存期結(jié)果與國內(nèi)大多數(shù)臨床研究報(bào)道相比略差，原因可能是PS評分較差的原因。皮疹是主要的不良反應(yīng)，多為輕、中度，輕、中度厭食的發(fā)生率為14.3%，另外少數(shù)是Ⅰ～Ⅱ度腹瀉，在可以接受的范圍之內(nèi)，均可以耐受，與國內(nèi)外大多數(shù)研究報(bào)道的結(jié)論相似［6-9］。1例雙肺粟粒樣播散轉(zhuǎn)移患者在治療第3天出現(xiàn)咯血，停藥并處理后緩解，繼續(xù)服用時(shí)未再出現(xiàn)咯血，難以斷定是否屬于藥物的不良反應(yīng)。

綜上所述，相對支持治療，厄洛替尼可使部分EGFR狀態(tài)未知的晚期肺腺癌患者受益、有效延長患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量，且其不良反應(yīng)輕微，患者依從性好。如能進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對照研究，進(jìn)一步證實(shí)，值得在臨床推廣應(yīng)用，為患者提供更多的治療機(jī)會。當(dāng)然，隨著EGFR基因檢測方法的不斷完善、發(fā)展和推廣，厄洛替尼在晚期NSCLC患者中更具選擇性的個(gè)體化指導(dǎo)用藥治療將會使療效更加突出。

［1］ 錢桂生.肺癌不同病理類型發(fā)病率的變化情況及原因［J/CD］.中華肺部疾病雜志:電子版，2011，4(1):1-6.

［2］ Sharma SV，Bell DW，Settleman J，et al.Epidermal growthfactor receptormutations in lung cancer［J］.Nat Rev Cancer，2007，7(3): 169-181.

［3］ Grunwald V，Hidalgo M.Development of the epidermal growth factor receptor inhibitor OSI-774［J］.Semin Oncol，2003，30(3 Suppl 6): 23-31.

［4］ TetsuyaMitsudomi.Advances in target therapy for lung cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2010，40(2):101-106.

［5］ 徐崇銳，林嘉穎，王震，等.性別與非小細(xì)胞肺癌患者吉非替尼療效之間的關(guān)系［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86(37):2606-2610.

［6］ 王孟昭，張曉彤，張新勇，等.厄羅替尼單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性分析［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，32 (2):151-156.

［7］ 李瑞超，于世英.厄洛替尼二/三線治療ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究［J］.腫瘤防治研究，2009，36(4):325-327.

［8］ 黃逸生，楊衿記，黃玉娟，等.厄洛替尼二、三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究［J］.中國肺癌雜志，2009，12(5):412-416.

［9］ Shepherd FA，Rodrigues Pereira J，Ciuleanu T，et al.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2005，353(2):123-132.