劉 晨(綜述)，王東文(審校)

(山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原030001)

目前，臨床對于上尿路上皮細(xì)胞癌的術(shù)前定性診斷尚缺乏同時具有無創(chuàng)、特異性高且敏感性高的檢查手段。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查在該疾病的術(shù)前定性診斷中以無創(chuàng)、特異性高的特點而具有重要價值，但傳統(tǒng)的檢查診斷敏感性低，如何提高其診斷敏感性成為泌尿外科醫(yī)師研究的熱點問題。通過對上尿路上皮細(xì)胞癌的疾病特點、診治方法及臨床對于尿脫落細(xì)胞學(xué)檢測方法、檢查手段的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床研究進(jìn)一步提高尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查診斷敏感性提供參考依據(jù)。

1 上尿路上皮細(xì)胞癌的疾病特點

上尿路移行上皮細(xì)胞癌包括腎集合系統(tǒng)癌和輸尿管癌，占整個尿路上皮腫瘤的5%［1］。腎盂癌相對多見，發(fā)生率為輸尿管癌的3～4倍。輸尿管癌中發(fā)生于下段占75%，發(fā)生于中段占20%，發(fā)生于上段僅占5%［2］。每年上尿路上皮細(xì)胞癌收治病例數(shù)明顯增高，但其中以輸尿管癌發(fā)生率增長較快，其原因可能為近年來該病發(fā)生率確在增高，另一方面對于該疾病的臨床認(rèn)識及診療水平均有大幅提升。上尿路上皮細(xì)胞癌的早期臨床表現(xiàn)不明顯，往往為反復(fù)發(fā)作全程無痛性肉眼血尿，少數(shù)患者無血尿癥狀或伴有患側(cè)腰背部疼痛、腹部包塊，晚期可有消瘦、乏力、食欲缺乏等［3］。腰痛多為血塊通過輸尿管或腫瘤侵及腹膜后組織引起，尿道刺激征出現(xiàn)多伴膀胱腫瘤。

2 上尿路上皮細(xì)胞癌的術(shù)前診斷及治療方法

作為常規(guī)篩查手段，泌尿系B超往往僅能提示腎、輸尿管擴(kuò)張積水，結(jié)合患者血尿等相關(guān)臨床癥狀，為進(jìn)一步檢查提供線索。對于診斷輸尿管癌、腎盂癌等上尿路上皮細(xì)胞癌，靜脈腎盂造影輔助逆行尿路造影、電子計算機(jī)X線斷層掃描技術(shù)(computed tomography，CT)、泌尿系磁共振水成像等影像學(xué)檢查為重要的基本診斷方法［4］。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查對于上尿路上皮細(xì)胞癌的臨床定性診斷具有重要價值，其檢查具有操作簡便、無創(chuàng)、特異性高的優(yōu)點，特異性可達(dá)85%～100%［5］，但敏感性低。近年來被廣泛研究的尿熒光原位雜交技術(shù)檢測尿脫落細(xì)胞，由于其敏感性相對較高，且具體無創(chuàng)、可重復(fù)性好的特點［6］而受到泌尿外科醫(yī)師的關(guān)注。但由于其檢查費高，一次檢查需要較多的脫落細(xì)胞，且不能作為術(shù)前定性診斷的依據(jù)，尚不能很好地在基層醫(yī)院推廣普及。對于上尿路上皮細(xì)胞癌的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為輸尿管鏡檢并取活檢，其診斷靈敏度為72%～94%［7］，但其受到一定的技術(shù)和設(shè)備條件限制，費用高，檢查本身可能帶來并發(fā)癥，屬于有創(chuàng)檢查，不宜作為常規(guī)檢查方法。故Ramakumar等［8］認(rèn)為尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查在尿路上皮癌術(shù)前定性診斷中以其操作簡便、特異性高且無創(chuàng)傷的特點廣泛應(yīng)用于臨床，仍被視為上尿路腫瘤術(shù)前診斷最為常用的重要手段。

上尿路上皮細(xì)胞癌的治療方法以手術(shù)為主，輔以放射治療和化療，術(shù)后定期膀胱灌藥治療。手術(shù)范圍應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況、對側(cè)腎功能、腫瘤部位及生長方式、分期、分級來確定。對于高分期、高級別的腫瘤應(yīng)行患側(cè)腎、輸尿管切除術(shù)+膀胱袖套狀切除術(shù)(半尿路)，對于對側(cè)腎功能不全、孤立腎或雙側(cè)腫瘤時，選擇保留腎臟手術(shù)，但術(shù)后應(yīng)嚴(yán)密隨訪［9］。半尿路手術(shù)由于需切除器官，手術(shù)范圍大，損傷大，術(shù)后患者恢復(fù)時間長，臨床醫(yī)師在選擇該項手術(shù)方式前往往非常慎重，對于術(shù)前明確的定性診斷顯得尤為重要。

3 臨床尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查的研究進(jìn)展

3.1 尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查敏感度低原因的研究1954年P(guān)apanicolaou報道用顯微鏡檢查尿沉渣能看到脫落癌細(xì)胞，自此建立起尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查［10］。傳統(tǒng)的尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查采用巴氏染色法，巴氏細(xì)胞分級法:Ⅰ級為正常細(xì)胞，Ⅱ級有非典型細(xì)胞，Ⅲ級有可疑腫瘤細(xì)胞，Ⅳ級有腫瘤細(xì)胞，Ⅴ級為形態(tài)典型的腫瘤細(xì)胞。判斷標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ～Ⅱ級為陰性，Ⅲ～Ⅴ級為陽性。傳統(tǒng)的尿脫落細(xì)胞學(xué)診斷敏感性低，其中關(guān)于原發(fā)性輸尿管癌尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查敏感性有關(guān)文獻(xiàn)報道不盡相同，為13%～75%［11］。Galván等［12］的研究認(rèn)為，常規(guī)的尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查上尿路上皮細(xì)胞癌的靈敏度為14.3%。關(guān)于尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查診斷敏感性低的原因說法不一。李偉等［5］的研究結(jié)果顯示，在浸潤性尿路上皮癌的尿細(xì)胞學(xué)檢查敏感性顯著高于表淺性腫瘤，敏感性與腫瘤臨床分期呈正相關(guān)，其原因是相對于早期單發(fā)的表淺性腫瘤，肌層浸潤性腫瘤通常體積較大或為多發(fā)腫瘤，腫瘤細(xì)胞負(fù)荷增大，而高分級腫瘤惡性程度較高，腫瘤增殖較快，腫瘤表面易壞死脫落，兩者均可導(dǎo)致尿液內(nèi)脫落細(xì)胞數(shù)量增多，提高細(xì)胞學(xué)陽性檢出率。同時，該研究認(rèn)為低分級高分化的尿路上皮腫瘤分化較好，細(xì)胞學(xué)特點與炎癥及結(jié)石造成的正常脫落上皮細(xì)胞相似，鏡下常常難以鑒別，而高級別浸潤性癌胞質(zhì)和胞核具有明顯的異形性，容易診斷。González-Peramato等［13］認(rèn)為尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查的準(zhǔn)確性與標(biāo)本的收取技術(shù)、準(zhǔn)備技術(shù)、腫瘤的類型、病理醫(yī)師的經(jīng)驗等有關(guān)。

3.2 脫落細(xì)胞學(xué)檢測方法的改進(jìn) 液基薄層細(xì)胞制片技術(shù)(thinprep cytologic test，TCT)是近年來由細(xì)胞學(xué)專家推廣的現(xiàn)代化細(xì)胞檢查技術(shù)，適用于檢查多種脫落細(xì)胞，如宮頸細(xì)胞、漿膜腔細(xì)胞、痰液、尿液、乳頭溢液等［14］。該方法通過技術(shù)處理掉非診斷雜質(zhì)，制成的細(xì)胞涂片具有均勻、薄層、重疊少、背景清晰干凈等特點，使閱片者更易觀察，提高診斷的準(zhǔn)確性。從而解決了過去傳統(tǒng)巴氏涂片取材時細(xì)胞丟失多以及涂片質(zhì)量差所造成的漏診或誤診等問題，目前已廣泛用于婦科陰道及宮頸上皮內(nèi)病變診斷與篩查，但是用于非婦科細(xì)胞學(xué)檢查報道較少。籍曉桃等［15］應(yīng)用新柏TCT液基涂片對健康人群泌尿系統(tǒng)進(jìn)行檢查，認(rèn)為新柏TCT細(xì)胞學(xué)檢測可及時預(yù)報受檢者健康狀態(tài)，對泌尿系統(tǒng)腫瘤、疾病做到早預(yù)警、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，給泌尿系統(tǒng)亞健康人群提供診治依據(jù)。但TCT細(xì)胞學(xué)檢測作為檢測方法上的改進(jìn)，同樣受限于一次送檢標(biāo)本內(nèi)細(xì)胞含量的多少。

3.3 尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查方法的研究進(jìn)展 針對常規(guī)尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查診斷上尿路上皮細(xì)胞癌敏感性低的問題，有學(xué)者［16］提出采用輸尿管導(dǎo)管引流尿液更容易發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，為提高敏感性可應(yīng)用等滲鹽水沖洗，甚至刷取活檢以提高診斷的敏感性。在國外，尤其歐美等發(fā)達(dá)國家對該技術(shù)的研究較早，亦相對比較成熟，并將該項技術(shù)稱為輸尿管逆行刷細(xì)胞學(xué)，方法為常規(guī)逆行輸尿管插管，刷取細(xì)胞時需借助造影劑顯影定位或?qū)Ыz引導(dǎo)下置入輸尿管鏡，直視下刷取細(xì)胞。刷子為市售的精細(xì)尼龍刷或鋼刷，并可通過輸尿管導(dǎo)管和輸尿管鏡。國外報道［17］，采集1984年1月至1987年1月期間賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院對疑為上尿路上皮性腫瘤患者45例，在X線透視下逆行輸尿管插管至病變部位，通過導(dǎo)管注入小量稀釋造影劑確定導(dǎo)管部位后刷取細(xì)胞。腎盞的病變可采用轉(zhuǎn)矩導(dǎo)絲或市售預(yù)彎曲帶刷導(dǎo)絲到達(dá)病變部位后刷取細(xì)胞，最終得出其刷取診斷靈敏度為91%，特異度為88%，準(zhǔn)確度為89%的結(jié)論。同時有研究［18］報道，輸尿管逆行刷細(xì)胞學(xué)檢查較逆行插管沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查及尿管導(dǎo)出膀胱內(nèi)尿液細(xì)胞學(xué)檢查的敏感性高，靈敏度分別為72%和48%。由于該方法相對較繁瑣，且為侵入性有創(chuàng)檢查，未能在國內(nèi)臨床實踐中得以推廣應(yīng)用。而國內(nèi)臨床對于刷取宮頸脫落細(xì)胞、痰液細(xì)胞的宮頸刷、支氣管刷均得以廣泛應(yīng)用，而對于泌尿系統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)檢查的輸尿管刷臨床尚無普遍應(yīng)用，亦未能查詢到相關(guān)研究報道。

4 小結(jié)

對于上尿路上皮細(xì)胞癌診斷，泌尿系B超、靜脈腎盂造影、CT、磁共振成像等影像學(xué)檢查作為常規(guī)基本檢查具有不可替代的作用，但亦有其局限性。由于上尿路移行細(xì)胞腫瘤與腎癌、腎結(jié)核等其他疾病的影像學(xué)表現(xiàn)具有相似性［19］，使得影像學(xué)檢查往往具有較好的定位診斷，而定性鑒別診斷能力不足。尿熒光原位雜交技術(shù)尿脫落細(xì)胞檢測診斷敏感性、特異性相對較高，但費用昂貴，且只能作為術(shù)前篩查，不具有定性診斷的功能，目前尚不能在基層醫(yī)院推廣普及。作為上尿路上皮細(xì)胞癌術(shù)前定性診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，輸尿管鏡檢已經(jīng)受到泌尿外科醫(yī)師的高度重視。它不但可直接觀察到輸尿管全程及腎盂內(nèi)情況，還可以確定病變范圍及形態(tài)，可同時取活檢明確病變性質(zhì)，是診斷上尿路上皮細(xì)胞癌的可靠方法，但其受到一定的技術(shù)和設(shè)備條件限制，費用高，檢查本身可能帶來并發(fā)癥，屬于有創(chuàng)檢查，不宜作為常規(guī)檢查方法。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查對于上尿路上皮細(xì)胞癌的術(shù)前定性診斷具有重要意義，但常規(guī)尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查診斷特異性高、敏感性低。TCT是近年來由細(xì)胞學(xué)專家推廣的現(xiàn)代化細(xì)胞檢查技術(shù)，該方法具有均勻、薄層、重疊少、背景清晰干凈等特點，使閱片者更易觀察，提高診斷的準(zhǔn)確性，較傳統(tǒng)脫落細(xì)胞學(xué)檢查具有較大優(yōu)勢。但TCT細(xì)胞學(xué)檢測作為檢測方法上的改進(jìn)，同樣受限于一次送檢標(biāo)本內(nèi)細(xì)胞含量的多少。歐美等發(fā)達(dá)國家應(yīng)用輸尿管逆行刷細(xì)胞學(xué)檢查有效地提高了術(shù)前定性診斷的敏感性，但該方法需借助造影劑顯影定位或?qū)Ыz引導(dǎo)下置入輸尿管鏡，直視下刷取細(xì)胞，由于方法相對較繁瑣，且為侵入性有創(chuàng)檢查，未能在國內(nèi)臨床實踐中得以推廣應(yīng)用。如何能夠提高尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查診斷敏感性有待臨床進(jìn)一步思考研究。

［1］ Oosterlinck W，Solsona E，van der Meijden AP，et al.EAU guidelines on diagnosis and treatment of upper urinary tract transitional cell carcinoma［J］.Eur Urol，2004，46(2):147-154.

［2］ Thomas WJ，Walsh PC，Retik AB，et al.Campbell's urology［M］.8th.Philadelphia:W.B.Saunders，2002:2845.

［3］ Lamm DL，Riggs DR，Traynelis CL，et al.Apparent failure of current intravesical chemotherapy prophylaxis to influence the longterm course of superficial transitional cell carcinoma of the bladder［J］.J Urol，1995，153(5):1444-1450.

［4］ 周建軍，丁建國，周康榮，等.腎盂移行上皮癌的病理特點對影像學(xué)診斷的影響［J］.中華腫瘤雜志，2003，25(3):298-299.

［5］ 李偉，梁建波，韋華玉.尿脫落細(xì)胞學(xué)與尿路上皮癌臨床病理特征的相關(guān)性［J］.腫瘤防治研究，2010，37(4):482-483.

［6］ 胡寶利，賈占奎，楊錦建，等.熒光原位雜交技術(shù)尿脫落細(xì)胞檢測在上尿路尿路上皮細(xì)胞癌診斷中的應(yīng)用價值［J］.中華泌尿外科雜志，2011，32(10):659-661.

［7］ 上田公介，岡村武彥.膀胱腫瘍に對すゐ對黏膜付著性抗癌劑の研究［J］.日泌尿會志，1988，79(1):44-49.

［8］ Ramakumar S，Bhuiyan J，Besse JA，et al.Comparison of screening methods in the detection of bladder cancer［J］.J Urol，1999，161 (2):388-394.

［9］ Seaman EK，Slawin KM，Benson MC.Treatment options for upper tract transitional-cell carcinoma［J］.Urol Cin North Am，1993，20 (2):349-354.

［10］ 吳階平，吳文斌，唐孝達(dá)，等.泌尿外科［M］.濟(jì)南:山東科學(xué)技術(shù)出版社，1993:81-82.

［11］ van Rhijn BW，van der Poel HG，van der Kwast TH.Urine markers for bladder cancer surveillance:a systematic review［J］.Eur Urol，2005，47(6):736-748.

［12］ Galván AB，Salido M，Espinet B，et al.A multicolor fluorescence in situ hybridization assay:A monitoring tool in the surveillance of patients with a history of non-muscle-invasive urothelial cell carcinoma:A prospective study［J］.Cancer Cytopathol，2011，119(6): 395-403.

［13］ González-Peramato P，Jiménez-Heffernan JA，García-González R，et al.Urinary cytology in the diagnosis of upper urinary tract urothelial tumor［J］.Arch Esp Urol，2004，57(3):227-238.

［14］ 黃旭映，楊翠英，李艷萍，等.液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測在臨床上的運用［J］.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2009，6(9):734-735.

［15］ 籍曉桃，趙春香，李振強(qiáng)，等.液基非婦科細(xì)胞學(xué)TCT檢測在健康體檢中的作用［J］.海南醫(yī)學(xué)，2009，20(5):50-51.

［16］ 周蕾.原發(fā)性輸尿管癌的診斷與治療(附55例報告)［D］.濟(jì)南:山東大學(xué)，2007.

［17］ Sheline M，Amendola MA，Pollack HM，et al.Fluoroscopically guided retrograde brush biopsy in the diagnosis of transitional cell carcinoma of the upper urinary tract:results in 45 patients［J］.AJR Am J Roentgenol，1989，153(2):313-316.

［18］ Dodd LG，Johnston WW，Robertson CN，et al.Endoscopic brush cytology of the upper urinary tract.Evaluation of its efficacy and potential limitations in diagnosis［J］.Acta Cytol，1997，41(2): 377-384.

［19］ 叢日波，解濤.腎盂移行細(xì)胞癌誤診為腎結(jié)核［J］.臨床誤診誤治，2007，20(3):33.