孟 娟(綜述)，孫曉霞(審校)

(山西省運(yùn)城市衛(wèi)生學(xué)校，山西運(yùn)城044000)

心血管疾病是危害人類健康的重要疾病，僅高血壓患者在中國(guó)就超過1000萬人。統(tǒng)計(jì)資料顯示，心血管疾病的發(fā)病存在明顯的性別差異。女性發(fā)生心血管疾病，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)要比男性大約晚10年，這種差異主要?dú)w因于女性性激素，尤其是雌激素的作用[1-2]。女性雌激素水平在絕經(jīng)前后差別很大。在絕經(jīng)前，女性心血管疾病的發(fā)生率明顯低于同年齡男性;在絕經(jīng)期后，女性心血管疾病發(fā)病率迅速上升，達(dá)到甚至超過同年齡男性發(fā)病率水平。大量研究結(jié)果表明[1]，雌激素替代療法能有效降低絕經(jīng)期后女性的心血管疾病的發(fā)生率，下降幅度甚至高達(dá)50%[2]。動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)有重要的保護(hù)作用。

1 雌激素替代療法

絕經(jīng)后婦女因體內(nèi)雌激素水平下降，使得機(jī)體出現(xiàn)一系列不適和癥狀，可統(tǒng)稱為婦女更年期綜合征，如煩躁不安、易怒、心悸、潮熱、盜汗等。雌激素與許多機(jī)體組織和器官，如生殖系統(tǒng)、骨組織、乳房、腦、心血管系統(tǒng)等密切相關(guān)。體內(nèi)雌激素水平的長(zhǎng)期缺乏，與這些組織和器官疾病的發(fā)生、發(fā)展存在不同程度的聯(lián)系，如骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、阿爾茨海默病等。

1963年Barton等[2]首先認(rèn)識(shí)到給絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充雌激素，不僅可以治療絕經(jīng)引起的各種癥狀，同時(shí)還可延緩及阻止與絕經(jīng)相關(guān)疾病的發(fā)生，這種方法稱為雌激素替代療法。目前雌激素替代療法已成為臨床治療婦女更年期綜合征、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效方法，可明顯改善絕經(jīng)后婦女更年期癥狀，增加骨密度，減少骨吸收，預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)雌激素可調(diào)節(jié)血脂，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化和遷移，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮生物利用度和釋放一氧化氮，舒張血管，對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用[2]。

與此同時(shí)，大量研究還表明，長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素可刺激子宮內(nèi)膜及乳腺過度增生，增加子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，還會(huì)產(chǎn)生液體潴留、乳房脹痛、頭痛和不規(guī)則的陰道出血等不良反應(yīng)[5]。

2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)是一種類似于雌激素的非雌激素藥物，屬于非甾類化合物。由于不同組織中雌激素受體的種類和數(shù)目不同，SERMs對(duì)不同組織有選擇性的差異，表現(xiàn)出雌激素激動(dòng)樣或雌激素拮抗樣的作用。研究發(fā)現(xiàn)，SERMs在骨和脂蛋白中表現(xiàn)為雌激素激動(dòng)樣作用，可抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用、促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨，同時(shí)可調(diào)節(jié)血脂和膽固醇，降低低密度脂蛋白膽固醇，增加高密度脂蛋白膽固醇，但不增加三酰甘油;而在乳腺和子宮內(nèi)膜中卻表現(xiàn)為雌激素拮抗樣作用，可抑制乳腺和子宮內(nèi)膜的增生[6]。因此，這一藥物的出現(xiàn)為避免或減少激素替代療法的致癌作用提供了研究方向。近年來，臨床上已用SERMs替代雌激素，用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。

3 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑——雷洛昔芬

雷洛昔芬，美國(guó)禮來公司(Eli Lilly Company)開發(fā)生產(chǎn)，其商品名為易維特(Evista)，1997年被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，1999年10月又被批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。過去諸多動(dòng)物研究和臨床試驗(yàn)證明，雷洛昔芬在骨和心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為雌激素激動(dòng)樣作用，在子宮和乳腺表現(xiàn)為雌激素拮抗樣作用[7]，可用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，改善絕經(jīng)后婦女更年期癥狀，有潛在的心血管保護(hù)作用。

3.1骨組織 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雷洛昔芬作用于去卵巢的動(dòng)物，可抑制破骨細(xì)胞，減少骨質(zhì)吸收，增加骨質(zhì)密度，但對(duì)卵巢正常動(dòng)物無此作用。有臨床試驗(yàn)[7]證明，雷洛昔芬可減少絕經(jīng)后婦女的骨吸收，增加骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換，同時(shí)降低婦女脊椎體骨折發(fā)生率。目前，雷洛昔芬已成為預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的常用藥。

3.2血脂代謝 有實(shí)驗(yàn)[7]證明，雷洛昔芬可降低血漿低密度脂蛋白膽固醇，但對(duì)血漿高密度脂蛋白膽固醇無作用。而Emre等[8]增加樣本量(601例)進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)3年的研究發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬可明顯降低血漿中纖維蛋白原、脂蛋白a的含量，升高血漿高密度脂蛋白-膽固醇含量、1型纖溶酶原激活物抑制劑活性。雷洛昔芬的這一作用可減少血管中的脂質(zhì)堆積，可阻止或延緩動(dòng)脈斑塊的形成、發(fā)展。

3.3心血管系統(tǒng) Vogelvang等[9]的研究顯示，雷洛昔芬同樣可減少血漿中同型半胱氨酸和C反應(yīng)蛋白的含量。血漿中同型半胱氨酸是已明確的動(dòng)脈粥樣硬化和血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，C反應(yīng)蛋白是動(dòng)脈粥樣硬化的非脂質(zhì)標(biāo)志。因此，雷洛昔芬可降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在部分觀察性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬和雌激素治療可降低絕經(jīng)后婦女冠狀動(dòng)脈心臟病的發(fā)生率。但是，在Byington等[10]多項(xiàng)隨機(jī)的前瞻性研究，如激素替代療法，對(duì)冠狀動(dòng)脈性心臟病預(yù)防的研究——HERS研究(Heart and Oestrogen/Progestin Replacement Study)以及雷洛昔芬的心臟作用研究——RUTH研究(the Raloxifene Use for the Heart Trial)均表明雷洛昔芬對(duì)冠心病的預(yù)防無作用[11-12]。

實(shí)驗(yàn)研究表明，雷洛昔芬可激活血管內(nèi)皮一氧化氮合酶，內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮，增加內(nèi)皮依賴的血管舒張，增加一氧化氮的生物利用度[13];還可穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞溶酶體，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)完整性;還可減少雌激素受體依賴性血管細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生，改善高血壓引起的內(nèi)皮損傷[14-15];同時(shí)可對(duì)平滑肌細(xì)胞的增殖和分化有抑制作用，對(duì)血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化的應(yīng)答反應(yīng)產(chǎn)生有益影響[16]。

3.4乳腺 雷洛昔芬與乳腺的雌激素受體結(jié)合，阻斷雌激素誘導(dǎo)的DNA轉(zhuǎn)錄，在乳腺表現(xiàn)為雌激素拮抗樣作用。多重的預(yù)后評(píng)估試驗(yàn)[17]觀察7705例絕經(jīng)后的婦女骨質(zhì)疏松癥患者，隨機(jī)分為雷洛昔芬組或安慰劑對(duì)照組，結(jié)果表明，雷洛昔芬可降低76%浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)生率超過4年以上。RUTH試驗(yàn)[18]觀察10 101例絕經(jīng)后的女性冠心病或有多個(gè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的患者，與安慰劑對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬使浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)病相對(duì)降低44%。Li等[19]研究表明，雷洛昔芬可減低乳腺癌的危險(xiǎn)。同時(shí)，在他莫昔芬和雷洛昔芬的對(duì)比試驗(yàn)中，雷洛昔芬對(duì)乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與他莫昔芬相比相對(duì)下降。同時(shí)，由于雷洛昔芬無刺激子宮內(nèi)膜增生的作用，因此它比他莫昔芬能更好地預(yù)防和治療乳腺癌[20]。

3.5子宮 考慮到三苯乙烯類雌激素受體調(diào)節(jié)劑(如他莫昔芬)可刺激子宮增生的危險(xiǎn)，故 Cano等[21]對(duì)雷洛昔芬的安全性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)近3年的雷洛昔芬治療并未增加子宮內(nèi)膜的厚度，或增加陰道出血、子宮增生及子宮癌的發(fā)生率。這證實(shí)了雷洛昔芬在子宮表現(xiàn)為雌激素拮抗樣作用。

3.6不良反應(yīng) 臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬的可允許劑量為30～600 mg/d，普遍出現(xiàn)的不良反應(yīng)有面頰潮紅和腿部肌肉痙攣。Abu Fanne等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對(duì)照組相比，雷洛昔芬處理組顏面潮紅的發(fā)生率更高，但也無嚴(yán)重面頰潮紅或因面頰潮紅而停藥的報(bào)道。腿部肌肉痙攣的發(fā)生屬自發(fā)性，與電解質(zhì)紊亂、血管功能不全及靜脈血栓形成不相關(guān)。有時(shí)還可能出現(xiàn)罕見、嚴(yán)重的靜脈血栓栓塞，包括深靜脈血栓癥、肺栓塞以及視網(wǎng)膜血管栓塞。Lippman等[23]的觀察研究和病例對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果都表明，雷洛昔芬處理組的靜脈血栓栓塞的發(fā)生率高于安慰劑對(duì)照組，這一結(jié)果同樣存在與他莫昔芬和雌激素的使用者中。還有研究[24]表明，雷洛昔芬是通過增加二磷酸腺苷刺激的敏感性和Akt信號(hào)通路來加速血小板聚集和血栓形成的。

4 結(jié)語

新一代SERMs雷洛昔芬具有抑制骨吸收、增加骨密度的作用;調(diào)節(jié)脂蛋白代謝，減少脂質(zhì)堆積;刺激血管內(nèi)皮一氧化氮釋放，增加一氧化氮的生物利用度，保護(hù)內(nèi)皮;抑制乳腺和子宮的增生等作用，臨床上用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，改善更年期癥狀，同時(shí)還有潛在的心血管保護(hù)作用。但由于雷洛昔芬對(duì)心血管作用研究的結(jié)果不一，機(jī)制尚不明確，所以仍需進(jìn)一步研究。

[1]Xing D，Nozell S，Chen YF，et al.Estrogen and mechanisms of vascular protection[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29(3):289-295.

[2]Barton M，Wright E，Dai-Do D，et al.Vascular protection with estrogen.In-vitro and in-vivo effect—mechanisms and clinical implication[J].Praxis(Bern 1994)，1997，86(5):129-137.

[3]Chang TC，Chen M，Lien YR，et al.Comparison of the difference in histopathology and cell cycle kinetics among the postmenopausal endometrium treated with different progestins insequential-combined hormone replacement therapy[J].Menopause，2003，10(2):172-178.

[4]Lacey JV Jr，Brinton LA，Lubin JH，et al.Endometrial carcinoma risks among menopausal estrogen plus progestin and unopposed estrogen users in a cohort of postmenopausal women[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005，14(7):1724-1731.

[5]吳潔，劉忠厚.選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療中作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2008，14(11):831-838.

[6]Silverman SL.New selective estrogen receptor modulators(SERMs)in development[J].Curr Osteoporos Rep，2010，8(3):151-153.

[7]Smiley DA，Khalil RA.Estrogenic compounds，estrogen receptors and vascular cell signaling in the aging blood vessels[J].Curr Med Chem，2009，16(15):1863-1887.

[8]Emre A，Sahin S，Erzik C，et al.Effect of hormone replacement therapy on plasma lipoproteins and apolipoproteins，endothelial function and myocardial perfusion in postmenopausal women withestrogen receptor-alpha IVS1-397 C/C genotype and established coronary arterydisease[J].Cardiology，2006，106(1):44-50.

[9]Vogelvang TE，van der Mooren MJ，Mijatovic V，et al.Emerging selective estrogen receptor modulators:special focus on effects on coronary heart disease in postmenopausal women[J].Drugs，2006，66(2):191-221.

[10]Byington RP，F(xiàn)urberg CD，Herrington DM，et al.Effect of estrogen plus progestin on progression of carotid atherosclerosis inpostmenopausal women with heart disease:HERS B-mode substudy[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22(10):1692-1697.

[11]Mosca L.Rationale and overview of the Raloxifene Use for the Heart(RUTH)trial[J].Ann N Y Acad Sci，2001，949:181-185.

[12]Pines A.Lessons from RUTH[J].Climacteric，2006，9(5):323-324.

[13]Pérez-López FR，Chedraui P，Gilbert JJ，et al.Cardiovascular risk in menopausal women and prevalent related co-morbid conditions:facing the post-Women's Health Initiative era[J].Fertil Steril，2009，92(4):1171-1186.

[14]Wassmann S，Laufs U，Stamenkovic D，et al.Raloxifene improves endothelial dysfunction in hypertension by reduced oxidative stress and enhanced nitric oxide production[J].Circulation，2002，105(17):2083-2091.

[15]Sanjuán A，Castelo-Branco C，Colodrón M，et al.Effects of estradiol，cyproterone acetate，tibolone and raloxifene on uterus and aorta atherosclerosis in oophorectomized cholesterol-fed rabbits[J].Maturitas，2003，45(1):59-66.

[16]Cignarella A，Kratz M，Bolego C.Emerging role of estrogen in the control of cardiometabolic disease[J].Trends Pharmacol Sci，2010，31(4):183-189.

[17]Cummings SR，Eckert S，Krueger KA，et al.The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women:results from the MORE randomized trial.Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation[J].JAMA，1999，281(23):2189-2197.

[18]Barrett-Connor E，Mosca L，Collins P，et al.Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer inpostmenopausal women[J].N Engl J Med，2006，355(2):125-137.

[19]Li Y，Brown PH.Prevention of ER-negative breast cancer[J].Recent Results Cancer Res，2009，181:121-134.

[20]Cirpan T，Iscan O，Terek MC，et al.Proliferative effects of different hormone regimens on mammary glands inovariectomized rats[J].Eur J Gynaecol Oncol，2006，27(3):256-261.

[21]Cano A，Hermenegildo C.The endometrial effects of SERMs[J].Hum Reprod Update，2000，6(3):244-254.

[22]Abu Fanne R，Brzezinski A，Danenberg HD.Raloxifene:cardiovascular considerations[J].Mini Rev Med Chem，2007，7(8):871-876.

[23]Lippman ME.Cummings SR，Disch DP，et al.Effect of raloxifene on the incidence of invasive breast cancer in postmenopausal women with osteoporosis categorized by breast cancer risk[J].Clin Cancer Res，2006，12(17):5242-5247.

[24]Minamitani C，Takai S，Matsushima-Nishiwaki R，et al.Raloxifeneinduced acceleration of platelet aggregation[J].Intern Med，2008，47(17):1523-1528.