倪旭青(綜述)，蔣奕紅(審校)

(1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林541004;2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，廣西 桂林541001)

目前已知麻醉是可能發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一，認(rèn)知功能一直是人們研究的熱點(diǎn)。Stratmann［1］研究顯示，麻醉藥物可以殺死幼年嚙齒類動(dòng)物(包括靈長類)的大腦神經(jīng)元細(xì)胞，還可以進(jìn)一步引起神經(jīng)認(rèn)知功能下降。氯胺酮是小兒術(shù)中經(jīng)典的具有鎮(zhèn)痛作用的麻醉常用藥，說明書中指出依托咪酯可用于6個(gè)月以上的幼兒，而異丙酚推薦用于3歲以上兒童，因而依托咪酯成為3歲以下兒童臨床麻醉時(shí)與氯胺酮聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)先選擇。魏兵華等［2］研究顯示，依托咪酯可引起老年患者術(shù)后出現(xiàn)短暫性認(rèn)知功能減退，但是在大腦快速發(fā)育期接受不同劑量的依托咪酯是否可以造成其以后再學(xué)習(xí)、記憶等方面的認(rèn)知功能障礙，尚未見報(bào)道。

1 快速發(fā)育期大腦特點(diǎn)與認(rèn)知功能的研究方法

1.1 快速發(fā)育期大腦特點(diǎn) 在人類中，神經(jīng)元細(xì)胞之間的突觸開始形成于妊娠末期，出生后2～3歲是腦的快速發(fā)育期，這一階段也被稱作腦生長的爆發(fā)期。這個(gè)時(shí)期的神經(jīng)發(fā)育與大量的生理生化改變有關(guān)，而此時(shí)大腦的發(fā)育和改變多少會(huì)影響未來大腦的發(fā)育。Jiang等［3］研究顯示，5～7 d的大鼠腦發(fā)育程度與1個(gè)月新生兒的腦發(fā)育程度相當(dāng)，15 d的大鼠腦發(fā)育程度與1歲兒童相當(dāng)，28～30 d的大鼠腦發(fā)育程度與2歲兒童相當(dāng)。因此，對(duì)快速發(fā)育期大腦認(rèn)知功能的研究較多的選擇這類大鼠進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

1.2 認(rèn)知功能的研究方法

1.2.1 人類認(rèn)知功能的研究方法 術(shù)后認(rèn)知功能障礙是患者麻醉和外科手術(shù)后出現(xiàn)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［4］。認(rèn)知功能和認(rèn)知功能障礙的病因?qū)W較復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)方法。術(shù)后認(rèn)知功能障礙的診斷最主要是通過神經(jīng)心理學(xué)測試的方法評(píng)估患者麻醉前后大腦功能的各個(gè)方面，如認(rèn)知、智力和人格等;還可根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、病史及麻醉后出現(xiàn)記憶力、語言能力和社會(huì)適應(yīng)力等下降的持續(xù)時(shí)間進(jìn)行評(píng)估。常用的方法有簡明精神狀態(tài)量表認(rèn)知功能篩查測驗(yàn)。簡明精神狀態(tài)量表是Folstein等于1975年編制而成，1988年由李格等［5］引進(jìn)及修改，是目前世界上認(rèn)知功能檢查最常用的一個(gè)量表，雖然量表很容易得到，且可靠性和有效性較高，但在使用中不同的文化教育程度對(duì)結(jié)果影響較大，且測試中命名項(xiàng)目過于簡單，語言功能題較多。認(rèn)知功能篩查測驗(yàn)也是一個(gè)簡短的神經(jīng)心理學(xué)測試方法，高靜芳等［6］對(duì)認(rèn)知功能篩查測驗(yàn)的中文2.0版測試，結(jié)果顯示認(rèn)知功能篩查測驗(yàn)的信度及效度良好，但這些術(shù)后認(rèn)知功能障礙診斷方法對(duì)處于大腦快速發(fā)育期的幼兒均不適用。因此，有待進(jìn)一步尋求適用于大腦快速發(fā)育期幼兒認(rèn)知功能的測試方法。

1.2.2 動(dòng)物認(rèn)知功能的行為學(xué)測試方法 大鼠探索功能、學(xué)習(xí)記憶功能及空間認(rèn)知功能都可以通過動(dòng)物行為學(xué)測試顯示出科學(xué)性。許世福等［7］采用Y型電迷宮實(shí)驗(yàn)測試異氟烷對(duì)大鼠認(rèn)知功能的影響。劉秀芬等［8］利用Morris水迷宮測試?yán)夏甏笫罂臻g認(rèn)知能力，結(jié)果顯示丙泊酚靜脈注射后1 d老年大鼠空間認(rèn)知能力下降;另外曠場實(shí)驗(yàn)、洞板實(shí)驗(yàn)、避暗回避實(shí)驗(yàn)和跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)等也用于測試大鼠對(duì)傷害性刺激的逃避反應(yīng)的認(rèn)知能力。由于動(dòng)物大腦認(rèn)知功能的行為學(xué)測試方法的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)多受主觀影響，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以聯(lián)合使用多種測試方法以減少實(shí)驗(yàn)誤差。

1.2.3 認(rèn)知功能實(shí)驗(yàn)室研究方法 近年來，神經(jīng)電生理檢查、影像學(xué)檢查、免疫組織化學(xué)、基因和蛋白變化、神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)線粒體的變化均成為認(rèn)知功能的研究方法。對(duì)電活動(dòng)的監(jiān)測是診斷認(rèn)知功能的重要手段。事件相關(guān)單位的P3又稱為P300，其有助于發(fā)現(xiàn)早期的術(shù)后認(rèn)知功能障礙。腦功能狀態(tài)還可以通過腦電圖和誘發(fā)電位的結(jié)合提供更精確的信息。林蘭英等［9］利用酶聯(lián)免疫吸附法測定白細(xì)胞介素1、6、10以及腫瘤壞死因子α濃度，研究丙泊酚麻醉對(duì)老年術(shù)后認(rèn)知功能的影響。Lane等［10］發(fā)現(xiàn)載脂蛋白、海馬容積與認(rèn)知功能障礙發(fā)生率有一定的相關(guān)性。腦脊液及血液中S100酸性結(jié)合蛋白、β淀粉樣蛋白含量、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、腫瘤壞死因子α以及一氧化氮及其代謝產(chǎn)物、線粒體凋亡活躍等實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)均成為神經(jīng)元損傷、認(rèn)知功能受損的早期信號(hào)［11］。

2 麻醉對(duì)快速發(fā)育期大腦認(rèn)知功能的影響

DiMaggio等［12］通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)麻醉對(duì)快速發(fā)育期大腦認(rèn)知功能有一定影響，接受過麻醉的兒童行為異常的發(fā)生率為128.2‰，未接受過麻醉的兒童行為異常的發(fā)生率為56.3‰;經(jīng)過一次麻醉，行為異常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.9倍，經(jīng)過兩次麻醉的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。經(jīng)過更緊密的匹配分析表明，在多大程度上歸因于麻醉介導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)仍未定。

全麻藥中靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥的作用機(jī)制十分相似，如興奮氨酪酸(aminobutyric acid，GABA)受體的丙泊酚或抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體的氯胺酮，都是通過阻斷或減慢興奮性信號(hào) GABA和N-甲基-D-天冬氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，從而產(chǎn)生中樞抑制作用。Wang等［13］研究發(fā)現(xiàn)，GABA受體激動(dòng)劑可以增加胚胎期神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，在胚胎期GABA受體有短暫的增強(qiáng)神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)作用，GABA受體激動(dòng)劑則會(huì)增強(qiáng)發(fā)育未成熟的神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性，造成在早期神經(jīng)發(fā)育過程中的過度興奮。謝玉波等［14］研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能抑制鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ的表達(dá)，減少鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ的生成與釋放，抑制海馬的信息傳遞。還有研究顯示［15］，低濃度的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑通過干擾樹突狀星形細(xì)胞的GABA活性，從而成為影響未成熟神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育的潛在危險(xiǎn)因素。于俊芳等［16］研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)于臨床麻醉劑量的氯胺酮單次靜脈注射可以影響孕鼠子代的空間認(rèn)知能力。另有研究顯示［17］，氯胺酮血漿濃度達(dá)到一般臨床用量的3～5倍會(huì)造成出生后35 d的猴神經(jīng)細(xì)胞凋亡。近年來體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，異氟烷對(duì)快速發(fā)育期大腦神經(jīng)元細(xì)胞有毒性作用，可影響突觸形成和誘導(dǎo)發(fā)育期神經(jīng)元凋亡增加［18］。

3 依托咪酯對(duì)大腦功能的影響

依托咪酯是一種咪唑類衍生物，為作用強(qiáng)、短效的催眠藥物。依托咪酯作為全身麻醉藥，其分子作用機(jī)制與GABA受體及其門控的Cl通道復(fù)合物，抑制神經(jīng)末梢Ca2+濃度的上升有關(guān)。Solt等［19］研究表明，依托咪酯主要通過增強(qiáng)中樞神經(jīng)GABA能神經(jīng)元活性產(chǎn)生麻醉作用。馮春生等［20］利用大鼠海馬組織制備海馬腦片，分別用含有不同濃度依托咪酯(1、2、5、10、20 μmol/L)的人工腦脊液灌流，采用細(xì)胞外微電極記錄技術(shù)，記錄海馬腦片CA1區(qū)細(xì)胞外群體峰電位，結(jié)果顯示峰電位降低，說明依托咪酯可通過激活大鼠海馬GABAA受體抑制長時(shí)程增強(qiáng)的形成，從而影響學(xué)習(xí)和記憶功能。沈永倩等［21］通過制備大鼠大腦皮質(zhì)和海馬腦片，并測定經(jīng)三苯基氯化四哇氮染色的吸光度(A490)和Fluo-3熒光染色后計(jì)算細(xì)胞內(nèi)濃度，結(jié)果顯示不同濃度依托咪酯可減弱缺氧復(fù)氧導(dǎo)致的改變，以6 μmol/L依托咪酯的效果最好，且此作用可被GABAA受體拮抗劑完全拮抗，得出依托咪酯對(duì)大鼠海馬皮質(zhì)、海馬腦片缺氧性損傷具有一定的保護(hù)作用，可能通過GABAA受體介導(dǎo)，并與降低［Ca2+］i負(fù)荷有關(guān)。Cheng等［22］研究表明，依托咪酯1 μmol/L可抑制小鼠大腦腦片長時(shí)程增強(qiáng)的形成。

4 小結(jié)

由于麻醉及認(rèn)知功能的機(jī)制目前尚未完全闡明，麻醉藥對(duì)快速發(fā)育期大腦發(fā)育的影響研究還十分有限。如何找到客觀定性、定量的評(píng)估快速發(fā)育期大腦認(rèn)知功能的方法，以及闡明依托咪酯對(duì)快速發(fā)育期大腦影響的機(jī)制，都需要進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究。實(shí)驗(yàn)研究雖對(duì)認(rèn)知功能的影響提供了重要線索，但這些結(jié)果是否可以用來直接推論于人類大腦仍存在爭議。隨著基礎(chǔ)研究的深入，有望進(jìn)一步了解麻醉藥對(duì)小兒神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

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