衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌 楊文英

最新數(shù)據(jù)顯示，2011 年全世界糖尿病患病人數(shù)已達(dá)到驚人的3.66億，糖尿病前期人數(shù)高達(dá)2.8億。若不加以控制，到2030年全世界糖尿病人數(shù)將高達(dá)5.52億，而糖尿病前期人數(shù)將會增加3.98億[1]。2008年，我國糖尿病患病率已激增至9.7%，糖尿病前期患病率則為15.5%[2]。糖尿病患者發(fā)生大血管病變的風(fēng)險是非糖尿病患者的2～4倍，心血管死亡是糖尿病患者的首要死亡原因[3]。全球每年用于糖尿病的醫(yī)療花費高達(dá)4650億美元[1]。降低糖尿病發(fā)病率和阻止糖尿病大血管病變進(jìn)展，是我們目前面臨的巨大挑戰(zhàn)。

立足餐后，阻止IGT進(jìn)展

2007～2008年中國14省流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國糖尿病前期患者表現(xiàn)以負(fù)荷后血糖升高為主，單純OGTT后2h血糖(IPH)符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的占全部成人新診斷糖尿病患者的71%[2]。大慶研究20年隨訪發(fā)現(xiàn)，92.8%未進(jìn)行干預(yù)的IGT個體進(jìn)展為2型糖尿病[4]。并且糖尿病未診斷之前，心血管事件風(fēng)險已顯著增加[5]。2010年一篇發(fā)表在JACC上的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IGT階段心血管事件危險顯著增加 20%[6]。

2010年《中國2型糖尿病防治指南》對高危人群干預(yù)的建議，有證據(jù)表明二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物(TZDs)和減肥藥奧利司他等可以降低糖尿病前期人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險[3]。多項國內(nèi)外指南亦推薦，生活方式干預(yù)不夠時應(yīng)積極采取藥物干預(yù)[7-9]。

此前已有多項采用生活方式干預(yù)和降糖藥物預(yù)防IGT患者糖尿病和心血管事件進(jìn)展的研究。DPP研究表明，二甲雙胍在降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險及不增加臨床不良事件方面與阿卡波糖相似，但心血管獲益尚未得到證實[10]；DREAM研究表明，噻唑烷二酮類藥物雖可降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險，但卻顯著增加臨床不良事件和心血管風(fēng)險[11]；NAVIGATOR研究則證實，那格列奈不能降低IGT人群新發(fā)糖尿病風(fēng)險[12]。大型研究STOP-NIDDM證實在IGT階段，α-糖苷酶抑制劑——阿卡波糖可有效降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險和心血管事件進(jìn)展，降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險25%(P=0.0015)[13]，降低IGT患者心肌梗死91%(P=0.02)，降低任一心血管事件49%(P=0.03)[14]，并且阿卡波糖是全球唯一擁有IGT適應(yīng)證的口服降糖藥物。因此，在糖尿病前期使用阿卡波糖降低餐后血糖之外，可有效阻止糖尿病和CVD進(jìn)展。

全面控糖，HbA1c和餐后血糖均應(yīng)達(dá)標(biāo)

2型糖尿病(T2DM)是一種進(jìn)展性疾病，會隨著患者病程延長而不斷惡化。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病診斷前餐后血糖已然升高，并且隨著病情進(jìn)展進(jìn)一步升高。Monnier等人研究空腹血糖和餐后血糖對整體血糖水平的貢獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)HbA1c＜8.4%時，餐后血糖升高對整體血糖水平貢獻(xiàn)較空腹血糖更大[15]。此后亦有研究證實HbA1c較低時，餐后血糖的貢獻(xiàn)大于空腹血糖，并且餐后血糖達(dá)標(biāo)更有助于HbA1c達(dá)標(biāo)[16]。隨著病程進(jìn)展，HbA1c不斷升高，即使HbA1c＞9%，餐后血糖的貢獻(xiàn)仍占40%[16]。

2011年《ADA糖尿病診療指南》指出，若HbA1c控制未達(dá)標(biāo)，即使餐前血糖達(dá)標(biāo)，餐后血糖也應(yīng)達(dá)標(biāo)[9]。因此，糖尿病患者應(yīng)在降低HbA1c的同時使餐后血糖達(dá)標(biāo)。

研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖可降低初診2型糖尿病患者HbA1c1.36%[17]。阿卡波糖上市后的觀察研究亦證實，對于中國人群，阿卡波糖可有效降低HbA1c1.4%、FBG 38.5mg/dl、2h-PBG 92.2mg/dl[18]?？梢?，阿卡波糖可全面控糖。

超越餐后，減少血糖波動，促進(jìn)GLP-1分泌

控制血糖是糖尿病治療的首要目標(biāo)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動和低血糖可增加糖尿病急性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險或加快慢性并發(fā)癥進(jìn)程，這些可能抵消降糖治療所帶來的獲益。因此，選擇減少血糖波動、低血糖風(fēng)險小的降糖藥物至關(guān)重要。

一項研究通過連續(xù)血糖監(jiān)測(CGM)對入選患者進(jìn)行4天連續(xù)血糖監(jiān)測，以評估阿卡波糖對血糖波動的作用。研究結(jié)果提示：與未接受阿卡波糖患者相比，24h接受阿卡波糖治療顯著降低患者平均血糖水平，且同時顯著減少24h內(nèi)血糖波動[19]。此外，在與二甲雙胍或磺脲類藥物，或胰島素的聯(lián)合治療中，阿卡波糖亦顯著減少血糖波動[20]。研究還發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖聯(lián)合磺脲類藥物及胰島素還可降低低血糖發(fā)生風(fēng)險，減少體重增加[21]。阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療可進(jìn)一步減少胰島素用量，從而減少低血糖發(fā)生風(fēng)險。

此外，國外一些研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖可以促進(jìn)GLP-1等腸促胰島激素分泌，可能對2型糖尿病患者有更多獲益。早前進(jìn)行的多項健康人群或糖尿病人群服用阿卡波糖對胃功能及腸道多肽影響的研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖可促進(jìn)GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)分泌[21-25]。2011年EASD年會上公布了一項比較DPP-4抑制劑、阿卡波糖和磺脲類藥物對日本2型糖尿病患者餐后GLP-1和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽)水平影響的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿卡波糖可增加GLP-1分泌和抑制GIP分泌。

盡管國際指南多推薦采用二甲雙胍作為初始治療藥物，但二甲雙胍的作用機制主要以抑制肝糖輸出，降低空腹血糖為主。且新診斷2型糖尿病的典型血糖表現(xiàn)為餐后血糖波動幅度增大，直接針對餐后血糖及減少血糖波動的α-糖苷酶抑制劑類藥物應(yīng)當(dāng)尤其適合新診斷2型糖尿病患者。2010年版《中國2型糖尿病防治指南》推薦二甲雙胍和阿卡波糖均為一線治療藥物。早前的Essen-II研究比較德國人使用二甲雙胍或阿卡波糖的療效，發(fā)現(xiàn)兩者分別降低HbA1c1.1%和1%，無顯著差異[26]。由于缺乏中國人群頭對頭的研究，2008年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會決定開展MARCH研究，旨在探索阿卡波糖與二甲雙胍對中國2型糖尿病患者的治療效果，比較兩種藥物對患者胰島素抵抗、胰島細(xì)胞功能、腸促胰島激素及體重的影響，還進(jìn)一步分析中國新診斷2型糖尿病患者的飲食特點，以及藥物干預(yù)是否與飲食成份具有內(nèi)在聯(lián)系。該結(jié)果公布后可能會對中國2型糖尿病患者的初始治療藥物的選擇提供有力的循證證據(jù)。

超越餐后，心血管全面獲益

餐后血糖是心血管疾病的獨立危險因素，已有多項研究證實，餐后血糖是心血管疾病發(fā)生和死亡的獨立預(yù)測因子。最近一項隨訪14年的研究發(fā)現(xiàn)，以餐后2h血糖為預(yù)測因子，其發(fā)生心血管事件和心血管死亡的風(fēng)險比分別為1.452(P=0.021)和1.846(P=0.001)[27]。阿卡波糖帶來的心血管獲益可能與降低餐后血糖相關(guān)，然而，許多臨床證據(jù)表明，阿卡波糖的代謝作用已超越血糖控制帶來重要的心血管獲益。阿卡波糖治療可降低患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險，改善患者血壓和血脂水平，還能通過改善患者內(nèi)皮功能、延緩IMT進(jìn)展達(dá)到保護(hù)血管的作用。

MeRIA7是一項對7個關(guān)于阿卡波糖的隨機、安慰劑對照試驗中獲得的心血管相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行評估的薈萃分析。這7項試驗共納入2型糖尿病患者2180人，其中最短試驗周期為52周。主要觀察終點為發(fā)生心血管事件的時間。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，阿卡波糖治療顯著延長2型糖尿病患者發(fā)生心血管事件時間(P=0.0057)。該研究還表明，阿卡波糖治療顯著減少任一心血管事件發(fā)生風(fēng)險達(dá)35%(P=0.0061)。其中，阿卡波糖治療顯著減少心肌梗死風(fēng)險達(dá)64%(P=0.012)[28]。

為了觀察餐后高血糖與內(nèi)皮功能之間的關(guān)系，Ceriello等人進(jìn)行了一項觀察性研究，口服糖耐量后分別評估各類患者血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能。結(jié)果顯示，與正常血糖人群相比，2型糖尿病患者血管內(nèi)皮舒張功能(FMD)顯著降低，即2型糖尿病患者普遍合并餐后血管內(nèi)皮功能受損。同樣作用于餐后血糖，一項比較那格列奈與阿卡波糖改善內(nèi)皮功能受損的研究，再次證實了降低餐后血糖可顯著改善血管內(nèi)皮舒張功能，但阿卡波糖組與那格列奈組對血管內(nèi)皮舒張功能的改善作用更加顯著，可以看出同樣干預(yù)餐后高血糖，但血管內(nèi)皮反應(yīng)不同[29]。

不僅如此，阿卡波糖還可改善2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)進(jìn)展。頸動脈內(nèi)膜中層厚度是心血管疾病和卒中的獨立危險因素，通常作為預(yù)測CVD事件的替代終點。研究表明，頸動脈內(nèi)膜中層厚度每增加0.1mm，心肌梗死風(fēng)險增加10%～15%，卒中風(fēng)險增加13%～18%[30]。最新一項關(guān)于α-糖苷酶抑制劑延緩頸動脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展的薈萃分析，納入5項RCT研究，其中3項是阿卡波糖的研究。結(jié)果表明，α-糖苷酶抑制劑可延緩2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展達(dá)0.08mm/年[31]。

多項臨床研究證實，阿卡波糖可顯著改善糖尿病患者血脂異常。阿卡波糖能降低甘油三酯水平，低密度脂蛋白、餐后游離脂肪酸、以及增加高密度脂蛋白膽固醇/低密度脂蛋白膽固醇比值。STOPNIDDM研究還證實，阿卡波糖減少新發(fā)高血壓風(fēng)險34%(P=0.006)。MeRIA7研究結(jié)果亦表明，與安慰劑相比，阿卡波糖長期治療可顯著降低2型糖尿病患者收縮壓2.7mmHg(P=0.024)。Rosenthal等人的研究發(fā)現(xiàn)，與磺脲類藥物相比，阿卡波糖可顯著降低24h收縮壓5.2mmHg(P=0.0001)[32]。

綜上所述，作為2型糖尿病患者的基礎(chǔ)治療藥物，我們應(yīng)該全面認(rèn)識阿卡波糖：立足餐后——全面降低整體血糖水平；超越餐后——減少血糖波動，預(yù)防IGT進(jìn)展為2型糖尿病，改善內(nèi)皮功能，延緩IMT進(jìn)展，改善心血管高危因素，降低心血管事件。正在進(jìn)行中的ACE(阿卡波糖心血管評估試驗)研究可能會幫助我們進(jìn)一步明確阿卡波糖對心血管事件的獲益。

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