解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 母義明

近年，中國(guó)糖尿病患病率迅猛增長(zhǎng)，然而患者血糖控制情況并不容樂(lè)觀(guān)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)對(duì)全國(guó)29個(gè)省市50家醫(yī)院5961例病程1年以上的2型糖尿病患者進(jìn)行調(diào)查，新近調(diào)查結(jié)果顯示，85%口服藥聯(lián)合胰島素治療的患者HbA1c控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c≥7.0%)，其中52%以上患者在確診糖尿病5年以后才起始胰島素治療。

血糖控制達(dá)標(biāo)率低的主要原因有：①現(xiàn)有的藥物尚無(wú)法阻遏患者胰島B細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退；②醫(yī)生和患者擔(dān)心治療過(guò)程中出現(xiàn)低血糖；③患者對(duì)胰島素認(rèn)識(shí)不足，普遍存在“心理性胰島素抵抗”；④患者治療依從性差；⑤醫(yī)生對(duì)目前已有的治療手段沒(méi)有充分利用，起始胰島素治療時(shí)機(jī)較晚；⑥對(duì)于治療目標(biāo)和評(píng)估手段缺乏共識(shí)，醫(yī)生不能將循證醫(yī)學(xué)結(jié)果應(yīng)用于臨床。

眾所周知，隨著2型糖尿病患者的胰島B細(xì)胞功能惡化，大部分患者最終需要補(bǔ)充外源性胰島素。因此，合理選擇胰島素治療時(shí)機(jī)、制定初始胰島素治療方案、利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)手段評(píng)估不同胰島素的治療效果和成本、合理選擇胰島素類(lèi)別，對(duì)于改善糖尿病管理、提高臨床實(shí)踐水平具有重要意義。鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)(CSE)密切結(jié)合中國(guó)糖尿病特點(diǎn)和國(guó)情，制定了《成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》?！豆沧R(shí)》不僅結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，廣泛吸納世界各國(guó)學(xué)術(shù)組織的觀(guān)點(diǎn)，還立足于中國(guó)實(shí)際，給臨床醫(yī)生客觀(guān)、切合可行的推薦意見(jiàn)。因此，《成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》既是世界的，更是中國(guó)的。

《共識(shí)》推薦1：合理選擇胰島素治療時(shí)機(jī)

多項(xiàng)研究表明，亞裔人不僅胰島B細(xì)胞胰島素分泌儲(chǔ)備能力較白種人低，糖脂毒性及氧化應(yīng)激等對(duì)B細(xì)胞的不良作用亦更顯著。因此，中國(guó)2型糖尿病患者更需適時(shí)啟動(dòng)胰島素治療。

對(duì)于2型糖尿病患者，以下情況下不考慮口服藥物，應(yīng)給予胰島素治療：急性并發(fā)癥或慢性并發(fā)癥；應(yīng)激情況(感染、外傷、手術(shù)等)。嚴(yán)重合并癥，肝腎功能不全；妊娠期間。以下情況可給予胰島素單藥治療，亦可聯(lián)合口服藥治療：新診斷2型糖尿病患者，HbA1c≥9.0%，伴明顯糖尿病癥狀；在采用有的生活方式干預(yù)及兩種或兩種以上口服降糖藥物次大劑量治療3個(gè)月后血糖仍不達(dá)標(biāo)(HbA1c≥7.0%)的患者；病程中出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的體重下降。

《共識(shí)》推薦2：合理選擇胰島素起始治療方案

基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素均可作為胰島素起始治療方案，這是有中國(guó)特色的胰島素治療方案。

在血糖控制方面，既往的短期研究結(jié)果表明，胰島素類(lèi)似物與人胰島素控制HbA1c的能力相似，但胰島素類(lèi)似物使用更方便，在減少低血糖發(fā)生的潛在危險(xiǎn)方面胰島素類(lèi)似物優(yōu)于人胰島素，尤其表現(xiàn)在1型糖尿病患者中。

基于IMPROVE 研究的結(jié)果和我國(guó)糖尿病患者的血糖譜特點(diǎn)，《共識(shí)》推薦在胰島素起始治療方案中除基礎(chǔ)胰島素外，也將預(yù)混胰島素作為選擇之一。共識(shí)指出，新診斷2型糖尿病患者合并明顯的臨床癥狀，同時(shí)HbA1c≥9.0%，或合并嚴(yán)重并發(fā)癥，或兩種或兩種以上口服降糖藥次大劑量治療3個(gè)月后仍不達(dá)標(biāo)者(HbA1c≥7.0%)，應(yīng)啟動(dòng)胰島素治療。基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素均可作為胰島素起始治療方案。

東西方2型糖尿病患者在病理機(jī)制、飲食結(jié)構(gòu)、血糖譜等方面存在差異，所以干預(yù)策略也不一樣。亞洲人群飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主，B細(xì)胞功能缺陷，早相胰島素分泌減退更嚴(yán)重，體質(zhì)指數(shù)(BMI)較低，餐后血糖升高更為突出，因此，亞洲人2型糖尿病的干預(yù)策略，主要是針對(duì)B細(xì)胞功能缺陷和胰島素作用障礙兩個(gè)方面，補(bǔ)充胰島素時(shí)需要兼顧基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素。而西方人的飲食結(jié)構(gòu)以脂肪為主，腹型肥胖比例較高，胰島素抵抗嚴(yán)重，空腹血糖升高明顯，因此，針對(duì)西方人2型糖尿病的治療主要是改善胰島素抵抗，以補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素為主。

英國(guó)牛津糖尿病中心Holman教授牽頭開(kāi)展的4T研究(Treating To Target in Type 2 Diabetes)入選了708例兩種口服降糖藥治療不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為3組，在研究開(kāi)始后第1年分別加用一天2次預(yù)混胰島素、一天3次餐時(shí)胰島素或一天1次(或2次)基礎(chǔ)胰島素治療，比較在口服藥基礎(chǔ)上加用3種類(lèi)型胰島素的效果。結(jié)果顯示，預(yù)混胰島素或餐時(shí)胰島素在降糖幅度和血糖達(dá)標(biāo)率方面明顯優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素，但是基礎(chǔ)胰島素在方便性以及低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、體重增加幅度方面又明顯地優(yōu)于前二者。4T研究結(jié)果表明，每一種胰島素治療方案各有其優(yōu)劣，在臨床工作中應(yīng)當(dāng)結(jié)合糖尿病患者的實(shí)際情況特別是其血糖譜的特點(diǎn)選擇個(gè)體化的胰島素治療方案。

《共識(shí)》推薦3：合理選擇胰島素類(lèi)別

胰島素類(lèi)別的選擇，應(yīng)兼顧患者病情需要和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)血糖控制風(fēng)險(xiǎn)與獲益、成本與效益進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，客觀(guān)評(píng)價(jià)人胰島素與胰島素類(lèi)似物。

胰島素可分為動(dòng)物胰島素、人胰島素和胰島素類(lèi)物。由于潛在有免疫原性等問(wèn)題，動(dòng)物胰島素在多地區(qū)已經(jīng)較少被應(yīng)用，人胰島素和胰島素類(lèi)似物被為廣泛的應(yīng)用。人胰島素與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全相同。胰島素類(lèi)似物通過(guò)改變氨基酸分子列而改變胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特性。目前尚缺乏胰素類(lèi)似物對(duì)于患者長(zhǎng)期終點(diǎn)事件(如死亡率、糖尿相關(guān)微血管和大血管并發(fā)癥等)方面的研究證據(jù)。

2009年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)提供的數(shù)據(jù)顯示，2004年我國(guó)用于糖尿病的直接醫(yī)療費(fèi)用占同年全國(guó)衛(wèi)生經(jīng)費(fèi)的7.57%。我國(guó)用于每例糖尿病患者的直接成本是非糖尿病患者的2.47倍。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)已經(jīng)成為評(píng)價(jià)臨床治療方案的重要因素。對(duì)于糖尿病患者的胰島素治療，不僅應(yīng)當(dāng)考慮其疾病本身，還應(yīng)當(dāng)綜合考慮患者的經(jīng)濟(jì)狀況等因素，酌情選擇合適的胰島素。

胰島素類(lèi)似物更接近生理性胰島素分泌模式，哪些患者能從胰島素類(lèi)似物中獲益？如何在獲益和花費(fèi)之間尋求平衡？《共識(shí)》指出，短期研究表明，胰島素類(lèi)似物與人胰島素相比，控制HbA1c的能力相當(dāng)，但使用更方便，在減少低血糖發(fā)生的潛在危險(xiǎn)方面胰島素類(lèi)似物優(yōu)于人胰島素，這一優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在1型糖尿病患者。多項(xiàng)薈萃分析及臨床研究顯示，在2型糖尿病患者中，胰島素類(lèi)似物在HbA1c達(dá)標(biāo)率、胰島素劑量、體重、日間低血糖、嚴(yán)重低血糖和不良反應(yīng)方面與人胰島素相當(dāng)，長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物對(duì)夜間低血糖的改善優(yōu)于NPH。

一項(xiàng)Cochrane 薈萃分析報(bào)告，對(duì)于2 型糖尿病患者，長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物和中性魚(yú)精蛋白鋅(NPH)胰島素對(duì)血糖(HbA1c)的控制作用無(wú)差異，長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物在患者導(dǎo)向的結(jié)果(即死亡率、致殘率、生活質(zhì)量)或者費(fèi)用方面亦無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)已經(jīng)成為評(píng)價(jià)臨床治療評(píng)價(jià)臨床治療方案的重要手段之一。在選擇2型糖尿病治療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮控制醫(yī)療費(fèi)用、患者病情及其支付能力等多方面因素。中國(guó)作為發(fā)展中國(guó)家，糖尿病患者人數(shù)眾多且增長(zhǎng)迅猛，而我國(guó)醫(yī)療資源相對(duì)匱乏，醫(yī)療供需尚不平衡。因此，正如美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)所建議，胰島素類(lèi)似物應(yīng)用前景廣闊，在經(jīng)濟(jì)條件允許且有個(gè)人意愿的患者中可優(yōu)選胰島素類(lèi)似物。但是，人胰島素經(jīng)濟(jì)、安全、有效，是目前使用范圍最廣的胰島素，所以仍是胰島素治療的主流之選。