胡偌碧，徐春敏，趙志剛*

1.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100083； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

藥品是一種特殊的商品，與患者的健康息息相關(guān)。藥品的使用方法、數(shù)量、時(shí)間等多種因素在很大程度上決定其使用的效果，一旦誤用，不僅不能治病，甚至?xí)＜吧踩?。藥品并不是一種獨(dú)立的商品，它的特殊還體現(xiàn)在它與醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合，相輔相成?；颊咧挥型ㄟ^(guò)醫(yī)師的檢查診斷，并在醫(yī)師、藥師的指導(dǎo)下合理用藥，才能達(dá)到防治疾病、保護(hù)健康的目的。

藥品說(shuō)明書(shū)是屬于由有關(guān)權(quán)力機(jī)關(guān)授權(quán)許可的公開(kāi)的指導(dǎo)文件，所載內(nèi)容經(jīng)過(guò)審批核準(zhǔn)而獲得法定的地位。衛(wèi)生部《處方管理辦法》第十四條規(guī)定“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說(shuō)明書(shū)中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開(kāi)具處方。”但是，藥學(xué)是由實(shí)踐而產(chǎn)生的科學(xué)，這就決定了藥品說(shuō)明書(shū)一定會(huì)滯后于臨床實(shí)踐，如果臨床醫(yī)師一味地按照藥品說(shuō)明書(shū)用藥，有些危重或緊急的患者可能會(huì)因此喪生在硬性的規(guī)定下，所以臨床上就產(chǎn)生了超藥品說(shuō)明書(shū)用藥。本文將就超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的定義、產(chǎn)生原因、超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)、國(guó)際經(jīng)驗(yàn)等進(jìn)行介紹，經(jīng)過(guò)思考提出建議，供相關(guān)人員參考。

1 超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的定義

美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)(American Society of Health System Pharmacists, ASHP)將超藥品說(shuō)明書(shū)用藥(unlicensed uses, off-label uses, unlabeled uses)定義為臨床實(shí)際使用藥品的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在具有法律效力的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法，包括年齡、給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說(shuō)明書(shū)中的用法不同的情況，又稱超范圍用藥、藥品未注冊(cè)用藥或藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法[1]。超藥品說(shuō)明書(shū)用藥與不可接受的用法、不合適的用法、未被驗(yàn)證的用法、不正確的用法、違法用法等概念有著本質(zhì)的區(qū)別，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥通常是經(jīng)過(guò)廣泛研究、已有大量文獻(xiàn)報(bào)道的用法。

1.1 超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況分類(lèi) 超藥品說(shuō)明書(shū)用藥大致可分為幾類(lèi)情況：第一類(lèi)是擴(kuò)大適應(yīng)證，就是用于該藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證中沒(méi)有的病癥。如西咪替丁[2](甲氰咪胍)是一種H2受體拮抗劑，有抑制胃酸分泌作用，其說(shuō)明書(shū)上的適應(yīng)證包括十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、應(yīng)激性潰瘍及卓-艾綜合征。但近年來(lái)，臨床研究發(fā)現(xiàn)西咪替丁對(duì)一些皮膚疾病的治療亦具有重要價(jià)值，如痤瘡、瘙癢性皮膚病等，因此也經(jīng)常被皮膚科大夫使用。第二類(lèi)是超劑量用藥。如在急診遇到有機(jī)磷中毒的患者時(shí)，醫(yī)師往往需要使用足夠大劑量的阿托品才能使患者達(dá)到“阿托品化”的指征[3]，從而達(dá)到解毒的目的。這種超大劑量使用阿托品，往往會(huì)超過(guò)阿托品注射液說(shuō)明書(shū)中認(rèn)定的極量。第三類(lèi)是改變用藥方法和用藥途徑。還有一類(lèi)情況就是超年齡用藥，此類(lèi)情況在兒科較多見(jiàn)，特別是兒童的眼科用藥、皮膚科用藥、外科用藥及抗腫瘤用藥。

2 超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的產(chǎn)生原因

南京大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院藥劑科[4]曾經(jīng)做過(guò)一個(gè)處方調(diào)查，對(duì)該院醫(yī)師兩個(gè)月內(nèi)門(mén)診開(kāi)出的9000張?zhí)幏竭M(jìn)行超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有

332張超說(shuō)明書(shū)用藥處方，占總處方數(shù)的3.7%，其中以兒科和婦科為主，占66.26%。比如治療哮喘的沙丁胺醇片[2]被用于治療習(xí)慣性流產(chǎn)、解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林[5]被用于治療不孕癥等。據(jù)報(bào)道藥物治療中超說(shuō)明書(shū)用藥在臨床是普遍的現(xiàn)象，在普通成人用藥中占到7.5%-40%[2]，這種現(xiàn)象的產(chǎn)生是有著多方面的原因的。

2.1 說(shuō)明書(shū)自身局限性 藥品說(shuō)明書(shū)是保證患者安全用藥的重要文書(shū)，也是評(píng)價(jià)用藥是否得當(dāng)?shù)闹匾罁?jù)，而且體現(xiàn)了藥品生產(chǎn)者對(duì)患者的一種承諾。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該把說(shuō)明書(shū)寫(xiě)得盡可能詳細(xì)，適應(yīng)證、禁忌證等等都要寫(xiě)清楚。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)不斷收集藥品的最新信息，及時(shí)修改說(shuō)明書(shū)，使之不斷完善。但是隨著藥物產(chǎn)業(yè)的商業(yè)化，許多廠家為了自身利潤(rùn)的最大化，并不能做到及時(shí)修改說(shuō)明書(shū)，許多國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，積極性很低。雖然藥品說(shuō)明書(shū)的項(xiàng)目、內(nèi)容、書(shū)寫(xiě)等均有嚴(yán)格規(guī)定，但說(shuō)明書(shū)本身不可避免地會(huì)存在缺陷，使其對(duì)臨床藥物治療的指導(dǎo)作用受到影響[6]。一些企業(yè)并沒(méi)有意識(shí)到，藥品說(shuō)明書(shū)是具有法律意義的，及時(shí)補(bǔ)充完善說(shuō)明書(shū)不管是對(duì)醫(yī)師、對(duì)企業(yè)，都是有意義的。很多臨床上已經(jīng)廣為使用并被循證醫(yī)學(xué)證明效果顯著的藥品用途，因?yàn)檎f(shuō)明書(shū)沒(méi)有及時(shí)更改，讓醫(yī)師在超說(shuō)明書(shū)用藥的過(guò)程中承擔(dān)法律風(fēng)險(xiǎn)[7]。一旦患者因此出現(xiàn)問(wèn)題，將被看做是醫(yī)方過(guò)錯(cuò)，由醫(yī)院承擔(dān)責(zé)任。

2.2 臨床藥物治療發(fā)展 臨床醫(yī)學(xué)在探索、發(fā)現(xiàn)中不斷前進(jìn)，其發(fā)展對(duì)治療藥物提出新的要求，要么開(kāi)發(fā)新的藥物，要么在已有的藥物中發(fā)展新的用途。對(duì)于后者，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥將不可避免，這也在某種程度上促進(jìn)了臨床藥物治療學(xué)的發(fā)展。米索前列醇[8]就是眾多被“超說(shuō)明書(shū)”使用的藥物中最典型、引發(fā)爭(zhēng)議最多的案例，從治療消化性潰瘍到藥物流產(chǎn)和引產(chǎn)，它在婦科領(lǐng)域逐漸擴(kuò)展適應(yīng)證，經(jīng)歷了曲折的過(guò)程。藥品說(shuō)明書(shū)的更改過(guò)程更是充分體現(xiàn)了哲學(xué)的認(rèn)識(shí)過(guò)程，即實(shí)踐(動(dòng)物和臨床試驗(yàn))—認(rèn)識(shí)(新藥品說(shuō)明書(shū))—再實(shí)踐(超藥品說(shuō)明書(shū)用藥)—再認(rèn)識(shí)(更改藥品說(shuō)明書(shū))。藥品說(shuō)明書(shū)并不能反映醫(yī)、藥發(fā)展的前沿水平，這是我們必須面對(duì)的事實(shí)。藥品說(shuō)明書(shū)不應(yīng)成為臨床用藥的束縛，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥很大程度上滿足了臨床上一些未被滿足的需求，成為臨床發(fā)展的先行探索。

2.3 藥物品種劑型限制 一些藥物缺乏合適的規(guī)格和劑型，不能滿足患者需要。最常見(jiàn)的是兒童用藥。兒童患者占患病人口的20%，但市場(chǎng)上大多數(shù)藥物沒(méi)有適合兒童使用的劑型和規(guī)格[9]。從循證醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)看，任何藥物都要經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)，原則上盡量不要將無(wú)行為能力的脆弱人群作為志愿者和觀察對(duì)象。因此，絕大多數(shù)新藥上市時(shí)，都沒(méi)有小兒用藥的資料[10,11]。由于可供小兒用藥的品種少，新藥在兒科的臨床應(yīng)用必定要超藥品說(shuō)明書(shū)用藥。而且在國(guó)內(nèi)兒童專(zhuān)用藥物劑型或規(guī)格非常缺乏，不能滿足不同年齡組的需要，使得大量?jī)和颊卟坏貌唤邮軟](méi)有經(jīng)過(guò)許可或藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定年齡以外的用藥，或者參照成人用法用量計(jì)算劑量。

3 超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)

3.1 患者的風(fēng)險(xiǎn) 說(shuō)明書(shū)作為臨床用藥的指導(dǎo)依據(jù)，具有法定地位。說(shuō)明書(shū)中的各項(xiàng)指標(biāo)是集眾多科研人員智慧、眾多臨床經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)過(guò)了Ⅰ-Ⅳ期臨床試驗(yàn)得出的科學(xué)結(jié)論。按照這些技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，除了可以治療疾病，還能最大限度的避免危險(xiǎn)，為患者提供安全保證[12]。一般來(lái)說(shuō)，不良反應(yīng)發(fā)生率隨給藥劑量增加而增加，影響藥物毒性大小的最直接因素就是劑量。超說(shuō)明書(shū)用藥擴(kuò)大適應(yīng)證、增加給藥劑量、改變給藥途徑，都會(huì)增加患者的風(fēng)險(xiǎn)，威脅到患者的身體健康和用藥安全。如在兒科用藥時(shí)，最普遍的現(xiàn)象是將許可的藥物進(jìn)行再調(diào)配，也就是當(dāng)醫(yī)師開(kāi)出處方，藥房不能提供合適規(guī)格的藥品時(shí)，由藥房把廠家提供的大規(guī)格藥品進(jìn)行目測(cè)后分裝給藥[13]。這樣可能發(fā)生分裝誤差、損耗、浪費(fèi)，再加上有可能造成的污染，使藥品質(zhì)量不能保證。由于兒童正處于發(fā)育階段，人體組織器官特別是肝、腎功能尚未發(fā)育完全，超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)，年齡依賴的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)變化可能是未知的，有可能會(huì)給患兒造成很大的影響[14,15]。

3.2 醫(yī)務(wù)人員的風(fēng)險(xiǎn) 雖然臨床實(shí)踐中超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)象十分普遍，很多藥品上市后若要再擴(kuò)大用藥領(lǐng)域，可能都會(huì)經(jīng)歷這么一個(gè)尷尬的階段。這是一種探索，但從法律角度看這種做法畢竟是不當(dāng)?shù)?。因?yàn)樗幤氛f(shuō)明書(shū)是通過(guò)國(guó)家有關(guān)行政管理部門(mén)批準(zhǔn)，具有法律效力的文件，如果不與《中華人民共和國(guó)藥典》及其相關(guān)文件沖突，則必須依照?qǐng)?zhí)行。如果超藥品說(shuō)明書(shū)用藥一旦被患者起訴，醫(yī)師又不能證明用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)與該藥無(wú)關(guān)時(shí)，醫(yī)師的醫(yī)療行為就屬于違反醫(yī)療常規(guī)，屬于醫(yī)療事故，是不受法律保護(hù)的，醫(yī)師難辭其咎[16]。所以醫(yī)師在超說(shuō)明書(shū)用藥的時(shí)候，雖然大多數(shù)情況都是合理的，但是風(fēng)險(xiǎn)是十分大的。一旦出現(xiàn)副作用，醫(yī)師很可能身陷囹圄。作為醫(yī)務(wù)人員，除了盡力為患者服務(wù)之外，還應(yīng)該學(xué)會(huì)保護(hù)自己，不能隨意超說(shuō)明書(shū)用藥。

3.3 公共醫(yī)療安全的風(fēng)險(xiǎn) 超藥品說(shuō)明書(shū)用藥除了給患者和醫(yī)務(wù)人員帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)以外，最重要的是會(huì)給公共醫(yī)療安全帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。超說(shuō)明書(shū)用藥存在著不同的情況。大多數(shù)是由于說(shuō)明書(shū)或藥物劑型的較滯后和局限，但也有一種我們不愿意看到的情況，那就是醫(yī)師憑自己的經(jīng)驗(yàn)想展開(kāi)科研創(chuàng)新試驗(yàn)活動(dòng)[17]。這種情況的超說(shuō)明書(shū)用藥是應(yīng)該嚴(yán)格禁止的。畢竟，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥還是缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，只是憑借經(jīng)驗(yàn)或是在小范圍試驗(yàn)中證明其用藥是合理的是極其不可靠的。在臨床用藥實(shí)踐中，若醫(yī)師不考慮“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”的潛在危害，廣泛進(jìn)行“超藥品說(shuō)明書(shū)”用藥，在藥物副作用、藥物相互作用等方面都存在很高的風(fēng)險(xiǎn)。如果我國(guó)權(quán)威機(jī)構(gòu)不盡快出臺(tái)相關(guān)管理規(guī)定，不對(duì)其加以監(jiān)管、聽(tīng)之任之，造成超說(shuō)明書(shū)用藥的濫用和誤用，將影響整個(gè)社會(huì)的公共安全，此問(wèn)題不容忽視。

4 國(guó)際經(jīng)驗(yàn)

醫(yī)師超出藥品說(shuō)明書(shū)注明的適應(yīng)證范圍用藥妥當(dāng)嗎？ASHP一直在致力于為超藥品說(shuō)明書(shū)用藥尋找合理的證據(jù)。ASHP于2008年5月與循證醫(yī)學(xué)基金會(huì)(the Foundation for Evidence-Based Medicine，F(xiàn)EBM)進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)一年的合作，審評(píng)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥，并于2008年9月組織了第一屆超藥品說(shuō)明書(shū)用藥研討會(huì)。對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，盡管超藥品說(shuō)明書(shū)用藥在美國(guó)相當(dāng)普遍，但由于其產(chǎn)生的監(jiān)管難題不可避免，所以食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的態(tài)度相當(dāng)謹(jǐn)慎。FDA始終表示不干涉醫(yī)師使用已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥，F(xiàn)DA支持研究說(shuō)明書(shū)外用法，并使其轉(zhuǎn)化為說(shuō)明書(shū)內(nèi)用法。但是，F(xiàn)DA也始終不允許醫(yī)、藥企業(yè)向醫(yī)護(hù)人員以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)宣傳其超說(shuō)明書(shū)用藥，這是FDA預(yù)防不良事件的重要舉措[18]。總之，美國(guó)現(xiàn)在正處于過(guò)渡階段，醫(yī)、藥行業(yè)協(xié)會(huì)一直致力于促進(jìn)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的合法化。監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)合理的超說(shuō)明書(shū)用藥給予肯定，但是并不鼓勵(lì)超說(shuō)明書(shū)用藥。美國(guó)各相關(guān)部門(mén)都對(duì)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)范做出了努力，制定我國(guó)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)范也可借鑒其相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，尋求符合我國(guó)國(guó)情的對(duì)策。

5 思考與建議

由于目前我國(guó)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)定的內(nèi)容尚不夠具體、全面。廣東省藥學(xué)會(huì)在2010年3月印發(fā)的《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)中首次對(duì)“藥品未注冊(cè)用法”即超藥品說(shuō)明書(shū)用藥做出定義，這也是我國(guó)第一次由專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布的“藥品未注冊(cè)用法”規(guī)范，目的是為臨床醫(yī)師和藥師涉及超說(shuō)明書(shū)用藥的診療活動(dòng)提供指導(dǎo)性的意見(jiàn)[19]。

藥品上市后，人們通過(guò)觀察、試驗(yàn)以及進(jìn)一步的藥理研究，常會(huì)對(duì)該藥的藥理作用、毒副作用方面有新的發(fā)現(xiàn)與認(rèn)識(shí)，用法自然也隨之改變。目前在臨床上最重要的、應(yīng)用最多的抗心律失常藥物胺碘酮，最初是以治療心絞痛藥物上市，其抗心律失常的功能是醫(yī)師在臨床用藥的過(guò)程中不斷總結(jié)得出[20]。臨床上這樣的例子非常多，而這類(lèi)成果的取得，都必須以突破原來(lái)藥品說(shuō)明書(shū)介紹的用法為前提。

醫(yī)學(xué)是一門(mén)在實(shí)踐中不斷完善的學(xué)科，每個(gè)患者的情況都不盡相同，對(duì)于醫(yī)師而言，患者的健康和生命是最重要的。由于患者對(duì)醫(yī)師超說(shuō)明書(shū)用藥不理解，藥品產(chǎn)生副作用時(shí)，患者自然怪罪醫(yī)師，醫(yī)療糾紛也常因此產(chǎn)生。但臨床上存在大量超說(shuō)明書(shū)用藥是不爭(zhēng)的實(shí)事。倫理學(xué)認(rèn)為，在對(duì)患者的治療中，如果沒(méi)有已被證實(shí)有效的預(yù)防、診斷和治療方法，醫(yī)師在得到患者知情同意之后應(yīng)當(dāng)不受限制的使用未經(jīng)證實(shí)或新的預(yù)防、診斷和治療方法，如果醫(yī)師判定這種方法有望挽救生命、恢復(fù)健康和減輕痛苦，那就是合理的。所以，我們認(rèn)為醫(yī)師經(jīng)過(guò)論證后認(rèn)為應(yīng)當(dāng)超說(shuō)明書(shū)范圍使用某種藥物時(shí)，應(yīng)向患者告知，交代清楚使用這種藥物的原因，及其可能帶來(lái)的危害，在取得患者同意的情況下使用。同時(shí)，有關(guān)部門(mén)應(yīng)采取措施改變這種現(xiàn)實(shí)的矛盾，讓醫(yī)師不必為了擔(dān)心承擔(dān)責(zé)任而給患者帶來(lái)?yè)p害。超藥品說(shuō)明書(shū)用藥不應(yīng)成為阻礙醫(yī)師治病救人的障礙，而《共識(shí)》的出臺(tái)就為臨床合理解決這一矛盾提供了更好的出路。但是，首次頒布的《共識(shí)》也還存在一定的局限性，有些地方還比較籠統(tǒng)，需要我們進(jìn)一步完善和充實(shí)，進(jìn)一步提高其可操作性。使醫(yī)師、藥師和患者家屬都有據(jù)可查。這樣才能更加促進(jìn)醫(yī)、藥事業(yè)的發(fā)展。

北京天壇醫(yī)院藥事管理和藥物治療學(xué)委員會(huì)制定了“北京天壇醫(yī)院關(guān)于超藥品說(shuō)明書(shū)使用藥品的管理規(guī)定”，在本文的最后，將其中有關(guān)指導(dǎo)超藥品說(shuō)明書(shū)使用的原則介紹如下：

(1)用藥目的僅僅是為了患者利益，而不是試驗(yàn)、研究，或其他關(guān)乎醫(yī)師自身利益的使用。而且必須保證利益大于可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)；

(2)超說(shuō)明書(shū)用藥的藥品處方行為必須以公開(kāi)發(fā)表的證據(jù)為基礎(chǔ)，并首要考慮患者的安全問(wèn)題，即超藥品說(shuō)明書(shū)使用應(yīng)該有必要的科學(xué)依據(jù)、會(huì)診意見(jiàn)、充分的臨床實(shí)踐和相關(guān)文獻(xiàn)、研究報(bào)道；

(3)當(dāng)某種疾病治療需要使用超藥品說(shuō)明書(shū)的藥品時(shí)，臨床科室應(yīng)提出申請(qǐng)，并附上相關(guān)資料(如治療指南、專(zhuān)家共識(shí)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等)，經(jīng)醫(yī)院藥事管理和藥物治療學(xué)委員會(huì)審核，建立指導(dǎo)其應(yīng)用的方案，并依靠科學(xué)證據(jù)來(lái)指導(dǎo)其決策；

(4)超藥品說(shuō)明書(shū)使用的安全性和有效性的最終責(zé)任者是開(kāi)處方者，開(kāi)處方者應(yīng)在考慮藥品的超說(shuō)明書(shū)使用前，熟悉法律法規(guī)、保留相關(guān)證據(jù)，必要時(shí)，與經(jīng)驗(yàn)豐富的藥師商討；

(5)對(duì)超說(shuō)明書(shū)外使用證據(jù)的適當(dāng)評(píng)價(jià)應(yīng)盡可能全面并且平衡。用選擇性的研究來(lái)支持某種觀點(diǎn)是被強(qiáng)烈反對(duì)的，并且在一個(gè)負(fù)面結(jié)果的事件中，該研究可能經(jīng)不起同行專(zhuān)家嚴(yán)格徹底的審查。

(6) 必須保證患者享有的知情權(quán)。在使用超藥品說(shuō)明書(shū)用法時(shí)，醫(yī)師應(yīng)告知患者治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)。如果說(shuō)明書(shū)之外的用法目前正在廣泛使用，知情同意書(shū)顯得沒(méi)有必要；而如果說(shuō)明書(shū)之外的用法尚未被廣泛接受，醫(yī)師應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的各種不可預(yù)測(cè)的危險(xiǎn)，此時(shí)應(yīng)該讓患者簽署知情同意書(shū)。

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