高志峰、姚蕾

1.中國食品藥品檢定研究院 化學(xué)藥品檢定所，北京 100050；2.中國食品藥品檢定研究院 食品藥品技術(shù)監(jiān)督所，北京100050；

1 概述

藥害事件（Injury events），是指突然發(fā)生，對公眾健康可能造成嚴(yán)重傷害，需要采取應(yīng)急處置措施予以應(yīng)對的藥品群體性不良事件[1]；其一般具有突發(fā)性、原因多元化、危害大、關(guān)注度高等特點(diǎn)。

我國近年來先后出現(xiàn)了齊二藥、欣弗、甲氨蝶呤、塑化劑等一系列藥害事件，這迫切要求我國盡快提升對這種藥害事件的防范能力。筆者通過對藥害事件的成因進(jìn)行分析，建議從質(zhì)量安全的源頭（即藥品生產(chǎn)企業(yè)）加強(qiáng)防范。

2 藥害事件形成的原因分析

2.1 從逐利角度分析

藥品在本質(zhì)上是一種商品，企業(yè)和中間商以追求高額的經(jīng)濟(jì)利潤為目的。藥品市場是一個信息極不對稱的市場，大多消費(fèi)者以治病救命為目的，不會過分計較藥品價格，因此企業(yè)能夠以較低成本占有市場或者能夠率先占領(lǐng)市場份額的企業(yè)就會獲得高額的經(jīng)濟(jì)回報。高額的經(jīng)濟(jì)利潤成為許多不法藥企鋌而走險的原因，這是造成藥害事件發(fā)生的主要原因，以下是兩種常見的方式。

2.2.1 在成本領(lǐng)域搶到先機(jī) 藥品有其特殊的處方工藝和生產(chǎn)過程，一般在最終的產(chǎn)品檢驗中能夠符合指標(biāo)即可進(jìn)入流通市場。不法商企大多是違規(guī)添加其他物理形態(tài)類似于正常處方成分的物質(zhì)，以次充好后在成本領(lǐng)域搶到先機(jī)，利潤也會比正常生產(chǎn)情況下高出許多。如齊二藥事件中，企業(yè)用工業(yè)二甘醇代替處方中正常輔料丙二醇進(jìn)行投料，二者物理性質(zhì)相似，必須以化學(xué)圖譜鑒別才能區(qū)分，但前者的價格遠(yuǎn)低于后者[2]，用二甘醇代替丙二醇的最終結(jié)果是致使多人死亡，并有數(shù)人發(fā)生急性腎衰竭。

2.2.2 率先占領(lǐng)市場份額 隨著科技的發(fā)展，在藥品生產(chǎn)中的摻假也不再拘泥于簡單的物質(zhì)替代，而是往高科技造假發(fā)展，尤其在中成藥生產(chǎn)過程中，常以特殊的化學(xué)成分添加到中成藥中，往往能夠起到快速起效的效果，從而可以迅速占領(lǐng)產(chǎn)品市場，獲取高額利潤。如具有壯陽功能的中成藥，因其傳統(tǒng)工藝以慢補(bǔ)為主，采取漸進(jìn)的方式，效果較好，但過程漫長。為了迅速搶占市場，不法企業(yè)常把易引起人體興奮的化學(xué)成分（如偉哥的主成份西地那非等）摻加到該藥中，可使人體起到立竿見影的效果，在正常標(biāo)準(zhǔn)的檢驗中又不易被發(fā)現(xiàn)，從而可獲得高于正常生產(chǎn)數(shù)倍的利潤。

2.2 從質(zhì)量控制方面分析

國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量控制，主要運(yùn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱GMP）進(jìn)行。但在很多企業(yè)的思想中，對GMP的認(rèn)識還是停留在應(yīng)付檢查的層面，對其實(shí)質(zhì)（即質(zhì)量是企業(yè)生存的基礎(chǔ)）領(lǐng)會不深，在生產(chǎn)過程中有一定的主觀隨意性，存在違反已批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)的行為，從而導(dǎo)致部分產(chǎn)品批生產(chǎn)之間存在差異，這是造成藥害事件的一個重要原因。如欣弗事件中，藥品生產(chǎn)企業(yè)安徽華源公司未按批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)[3]，降低了滅菌溫度，并縮短了滅菌時間，其結(jié)果嚴(yán)重影響了滅菌效果，致使多人死亡，并有數(shù)人出現(xiàn)胸悶、休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

此外，很多企業(yè)缺乏風(fēng)險管理方面的知識，且相關(guān)的措施不足，導(dǎo)致一些關(guān)鍵的防控風(fēng)險點(diǎn)沒有得到應(yīng)有的重視，這也是造成藥害事件的另一個重要原因。如甲氨蝶呤事件中，藥品生產(chǎn)企業(yè)上海華聯(lián)公司一個月內(nèi)在同一條生產(chǎn)線上先后生產(chǎn)了3種藥品（即甲氨蝶呤、阿糖胞苷、硫酸長春新堿），由于生產(chǎn)線的清場工作不徹底，導(dǎo)致甲氨蝶呤的最終產(chǎn)品中混入了硫酸長春新堿[3]，致使數(shù)名患者出現(xiàn)神經(jīng)損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.3 從藥品自身的特點(diǎn)分析

藥品，是指用于預(yù)防、治療或診斷人的疾病的一類物質(zhì)，它規(guī)定有適應(yīng)癥，有一定的用法和具體用量，可以有效調(diào)節(jié)人的部分生理機(jī)能[4]。從其本身來看，有一定的適應(yīng)癥、用法和用量，因此如果適應(yīng)癥不得當(dāng)，或者用法失誤，用量偏多，極易導(dǎo)致藥品的不良反應(yīng)或者副作用增多，這就使得藥害事件與其他行業(yè)的應(yīng)急特點(diǎn)有所不同。譬如食品，多為非法使用食品添加劑而導(dǎo)致食品應(yīng)急事件，而藥品可能其本身是正常的良性藥品，由于用法不當(dāng)或者用量偏多，也會引發(fā)群體藥害事件。

從以上的原因分析可以看出，藥害事件的發(fā)生與企業(yè)行為息息相關(guān)，一般有經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使、質(zhì)量控制缺失、風(fēng)險管理乏力等多個方面的原因，因此企業(yè)對這些方面做出針對性的防范措施，藥害事件在一定程度上就可以避免。

3 建議

藥品企業(yè)生產(chǎn)的正確之路，并不是搞非法添加或者走捷徑迅速占領(lǐng)市場，而應(yīng)在質(zhì)量生產(chǎn)中引入適當(dāng)途徑控制質(zhì)量安全。很多例子都證明，事前的防范費(fèi)用遠(yuǎn)低于事后的處置開銷，藥品生產(chǎn)企業(yè)要確保產(chǎn)品質(zhì)量安全，最優(yōu)的方式是引入全過程的質(zhì)量風(fēng)險管理方法，對全過程的生產(chǎn)安全予以預(yù)防，爭取用最小的預(yù)防成本確保質(zhì)量的安全有效。

藥品的質(zhì)量風(fēng)險管理是指整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻性或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程[5]。藥品質(zhì)量風(fēng)險控制，關(guān)鍵是明確目標(biāo)、選取方法，筆者結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗，建議如下：

第一是在思想上貫徹質(zhì)量意識——建立以廠為家的理念?！耙黄枯斠喝龡l命”，這是筆者在某企業(yè)實(shí)訓(xùn)時的體會，一般一瓶輸液出了問題只是關(guān)系到患者的一條命而已，而在該企業(yè)員工眼中，一瓶輸液出了問題，除傷害患者外，也嚴(yán)重影響到職工的前途和企業(yè)的命脈。只有把質(zhì)量意識深入人心，生產(chǎn)安全才能從根本上得到保證。

第二是從制度上貫徹質(zhì)量意識——建立持續(xù)、動態(tài)的GMP維護(hù)。2010年國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了新版的GMP，對企業(yè)的生產(chǎn)過程嚴(yán)格控制。企業(yè)應(yīng)要求員工對GMP實(shí)行滾動式學(xué)習(xí)，將條文的理解深入生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)中，并實(shí)行持續(xù)的、動態(tài)的GMP維護(hù)，以確保產(chǎn)品質(zhì)量，從制度上貫徹質(zhì)量是第一要素的理念。

第三是建立嚴(yán)格的操作規(guī)程控制體系。操作規(guī)程作為文件管理的一部分，主要用于指導(dǎo)執(zhí)行人員獲得相關(guān)活動的詳細(xì)指令，也就是常用的5W1H法（即指導(dǎo)做什么、怎樣去做和什么時候去做等）。操作規(guī)程寫得科學(xué)而完備，對每臺儀器、每個步驟、每個細(xì)節(jié)都規(guī)定詳盡，生產(chǎn)就出不了問題。

第四是結(jié)合有效的風(fēng)險管理工具，對風(fēng)險點(diǎn)進(jìn)行有效控制。風(fēng)險管理的方法有很多，其中應(yīng)用最廣的是危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)法（簡稱HACCP法），其主要包括7個原則：進(jìn)行危害分析，確定關(guān)鍵控制點(diǎn)，制定控制標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)鍵限值，建立關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控系統(tǒng)，建立糾正措施，建立確認(rèn)體系有效運(yùn)行的驗證程序，建立有效記錄體系的文件系統(tǒng)等[6]，通過實(shí)踐的總結(jié)，可采取以下方法：

第一步，企業(yè)可在GMP辦公室下建立質(zhì)量風(fēng)險管理工作小組，由GMP主任牽頭，負(fù)責(zé)確定生產(chǎn)各環(huán)節(jié)相關(guān)風(fēng)險的描述與防范措施。

第二步，詳細(xì)做出各環(huán)節(jié)生產(chǎn)工藝圖，之后引入風(fēng)險點(diǎn)分析與風(fēng)險評估體制，確定各環(huán)節(jié)關(guān)鍵控制點(diǎn)，明確如何驗證及相應(yīng)的糾正措施。在各環(huán)節(jié)推行5字風(fēng)險防控法（即主要針對 “人、機(jī)、料、法、環(huán)”，也就是人員、機(jī)器、物料、生產(chǎn)工藝及規(guī)程、環(huán)境等五個主要因素，分別制定有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險點(diǎn)及關(guān)鍵控制點(diǎn)）。

第三步，在全過程引入趨勢數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法進(jìn)行分析，關(guān)注各個環(huán)節(jié)生產(chǎn)后存在隱患的數(shù)據(jù)。如標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定含量測定合格線在90％到110％，實(shí)際生產(chǎn)中單次檢測結(jié)果出現(xiàn)91％，接近標(biāo)準(zhǔn)值低限；此時必須多檢測幾個數(shù)據(jù)點(diǎn)，如果這一批檢驗數(shù)據(jù)都在低限附近，則需要追溯到底是哪個關(guān)鍵點(diǎn)存在缺失，是5字風(fēng)險防控因素中的哪個。

第四步，所有以上程序均由風(fēng)險管理工作組記錄后建立記錄的文件系統(tǒng)，以備追溯。

綜上所述，企業(yè)可以通過引入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)合理控制生產(chǎn)成本，引入全過程的質(zhì)量風(fēng)險管理控制確保生產(chǎn)安全，這樣能夠從源頭有效預(yù)防藥害事件的發(fā)生。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品和醫(yī)療器械安全突發(fā)事件應(yīng)急預(yù)案（試行）[Z].國食藥監(jiān)辦[2011]370號,2011.

[2] 賀蓮.齊二藥事件隱含的信息不對稱現(xiàn)象分析[J].醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志,2007,（4）：324-327.

[3] 陳曉莉.從“齊二藥”、“欣弗”等藥害事件分析藥品生產(chǎn)和監(jiān)管環(huán)節(jié)存在的問題[J].中國藥事,2008,22（10）：871-872.

[4] 中華人民共和國藥品管理法[S].主席令第45號,2002.

[5] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].衛(wèi)生部令第79號,2011.

[6] 中國衛(wèi)生部.衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]174號附件,食品企業(yè)HACCP實(shí)施指南[S].2002-07-19.