譚善娟，余春華，王 威，吳擁軍#，吳逸明

1)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生毒理學(xué)教研室鄭州 450001 2)鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科鄭州 450052

#通訊作者，男，1968年1月生，博士，教授，研究方向:肺癌的病因?qū)W、預(yù)防、早期診斷和綜合治療，E-mail:wuyongjun@zzu.edu.cn

基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的腫瘤標(biāo)志蛋白芯片在肺癌輔助診斷中的應(yīng)用*

譚善娟1)，余春華2)，王 威1)，吳擁軍1)#，吳逸明1)

1)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生毒理學(xué)教研室鄭州 450001 2)鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科鄭州 450052

#通訊作者，男，1968年1月生，博士，教授，研究方向:肺癌的病因?qū)W、預(yù)防、早期診斷和綜合治療，E-mail:wuyongjun@zzu.edu.cn

肺癌;人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò);腫瘤標(biāo)志;蛋白芯片;診斷

目的:應(yīng)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，聯(lián)合腫瘤標(biāo)志蛋白芯片對(duì)肺癌及肺良性疾病進(jìn)行診斷，建立腫瘤標(biāo)志蛋白芯片聯(lián)合人工智能的輔助診斷模型。方法:收集有腫瘤標(biāo)志蛋白芯片檢測(cè)記錄的肺癌和肺良性疾病患者共102例，其中肺癌50例，肺良性疾病52例。利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，對(duì)9項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，建立基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的腫瘤標(biāo)志蛋白芯片智能診斷模型。結(jié)果:人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型、判別分析和蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)肺良性疾病和肺癌識(shí)別的準(zhǔn)確度分別為88.0%、64.0%和60.0%，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的ROC曲線下面積0.878，準(zhǔn)確度較好，而判別分析模型的ROC曲線下面積(0.635)和腫瘤標(biāo)志聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線下面積(0.596)均＜0.7，準(zhǔn)確度較差。結(jié)論:人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合多腫瘤標(biāo)志蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)建立的模型可以很好地區(qū)分肺癌和肺良性疾病，對(duì)肺癌的診斷和鑒別診斷效果優(yōu)于判別分析和蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)。

肺癌的起病比較隱匿，當(dāng)出現(xiàn)典型癥狀時(shí)往往已到中晚期，預(yù)后極差。早期診斷和及時(shí)治療是提高肺癌患者生存率的關(guān)鍵。多腫瘤標(biāo)志蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)以高通量、高靈敏度、高特異性、低花費(fèi)等優(yōu)點(diǎn)被廣泛用于臨床輔助診斷［1］。但腫瘤標(biāo)志的聯(lián)合檢測(cè)在提高診斷陽(yáng)性率的同時(shí)也會(huì)帶來大量的研究參數(shù)，一般的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法很難對(duì)復(fù)雜的參數(shù)問題作出正確判斷。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural net-work，ANN)是一種新型智能化信息處理系統(tǒng)，非常適用于醫(yī)學(xué)中模式識(shí)別與分類。該研究通過收集有腫瘤標(biāo)志蛋白芯片檢測(cè)結(jié)果的肺癌和肺良性疾病患者的資料，聯(lián)合建立ANN模型和判別分析模型，探討這2種檢測(cè)技術(shù)對(duì)肺癌的輔助診斷意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院2010年5月至12月有腫瘤標(biāo)志蛋白芯片檢測(cè)記錄的肺癌和肺良性疾病住院患者102例，腫瘤標(biāo)志檢測(cè)均經(jīng)患者同意。其中肺癌患者50例，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為原發(fā)性肺癌，小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)10例，腺癌17例，鱗狀細(xì)胞癌17例，大細(xì)胞癌6例;Ⅰ期7例，Ⅱ期11例，Ⅲ期13例，Ⅳ期19例;年齡(65.9±12.6)歲;男38例，女12例。肺良性疾病患者52例，均未合并肺或其他器官腫瘤，年齡(63.9±16.1)歲;男35例，女17例;其中肺炎30例，慢性阻塞性肺疾病7例，支氣管擴(kuò)張4例，肺間質(zhì)纖維化4例，結(jié)核3例，其他4例。

1.2 腫瘤標(biāo)志蛋白芯片檢測(cè)方法 空腹抽取2 mL肘靜脈血，離心后分離血清，置凍存管內(nèi)密封，－80℃保存?zhèn)溆茫⒃? d內(nèi)完成檢測(cè)。所有研究對(duì)象的血清腫瘤標(biāo)志檢測(cè)操作由專職人員嚴(yán)格按照湖州數(shù)康生物科技有限公司的多腫瘤標(biāo)志蛋白芯片檢測(cè)試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 檢測(cè)項(xiàng)目的陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn) 陽(yáng)性臨界值如下: CEA＞5 μg/L，CA19-9＞35 kU/L，NSE＞13 μg/L，CA242＞35 kU/L，CA153＞35 kU/L，CA125＞35 kU/ L，AFP＞20 μg/L，鐵蛋白(SF)＞322 μg/L(男)及＞219 μg/L(女)，HGH＞7.5 μg/L;1項(xiàng)或1項(xiàng)以上腫瘤標(biāo)志的檢測(cè)值高于正常值視為陽(yáng)性。

1.4 訓(xùn)練和測(cè)試集選擇 隨機(jī)選擇樣本中75%病例作為訓(xùn)練集(肺癌38例，肺良性疾病39例)，其余25%作為測(cè)試集(肺癌12例，肺良性疾病13例)用來測(cè)試已建立的模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。

1.5 ANN結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì) 利用Matlab 7.1軟件中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具箱實(shí)現(xiàn)ANN算法。該研究采用三層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的BP網(wǎng)絡(luò)算法訓(xùn)練模型，輸入層和輸出層神經(jīng)元個(gè)數(shù)分別為9(9項(xiàng)腫瘤標(biāo)志)和1，隱含層神經(jīng)元個(gè)數(shù)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和嘗試后確定為7。目標(biāo)誤差選0.04;動(dòng)量因子mc為0.90;采用自適應(yīng)學(xué)習(xí)速率法自動(dòng)地對(duì)學(xué)習(xí)速率進(jìn)行調(diào)整，避免不變的學(xué)習(xí)速率在訓(xùn)練后期對(duì)收斂速度可能的影響，學(xué)習(xí)速率為0.05，學(xué)習(xí)速率的遞增乘因子為1.08，遞減乘因子為0.6;最大迭代次數(shù)為5 000。肺良性疾病組的期望輸出值為0.2;肺癌組的期望輸出值為0.8，以0.5為界限，＜0.5為肺良性疾病患者，≥0.5為肺癌患者。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。CEA、CA19-9、NSE、CA242、CA153、CA125、AFP、SF和HGH作為定量資料分析時(shí)組間比較采用秩和檢驗(yàn)，作為定性資料分析時(shí)CEA、CA125組間比較采用χ2檢驗(yàn)，CA19-9、NSE、CA242、CA153、AFP和SF組間比較采用Fisher確切概率法;ROC曲線下面積(AUC)＜0.5時(shí)無(wú)診斷意義，0.5～準(zhǔn)確度較低，0.7～準(zhǔn)確度較好，0.9～準(zhǔn)確度最好。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志的測(cè)定結(jié)果 9種血清腫瘤標(biāo)志的陽(yáng)性率比較見表1，測(cè)定結(jié)果見表2。

表19 種血清腫瘤標(biāo)志的陽(yáng)性率比較 %

表2 肺癌組和肺良性疾病組血清腫瘤標(biāo)志的測(cè)定結(jié)果

2.2 肺癌-肺良性疾病的ANN模型構(gòu)建 經(jīng)過4 542次迭代后達(dá)到預(yù)期誤差，結(jié)束訓(xùn)練。輸出結(jié)果顯示，訓(xùn)練集中肺癌患者中34例被正確分類，占89.5%，肺良性疾病患者中36例被正確分類，占92.3%，該模型對(duì)所有訓(xùn)練集的正確識(shí)別率為90.9%，模型可靠，可以用于肺癌的預(yù)測(cè)。

2.3 ANN、判別分析模型及多腫瘤標(biāo)志蛋白芯片對(duì)預(yù)測(cè)集預(yù)測(cè)效果的比較 結(jié)果見表3。判別分析模型和多腫瘤標(biāo)志蛋白芯片的AUC分別為0.635和0.596，準(zhǔn)確度較低;ANN的AUC為0.878，準(zhǔn)確度較好。

表3 ANN、判別分析模型及多腫瘤標(biāo)志蛋白芯片對(duì)肺癌預(yù)測(cè)效果的比較

3 討論

腫瘤標(biāo)志蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)可全面、動(dòng)態(tài)、定量地分析比較肺癌和肺良性疾病或正常對(duì)照者血清中的蛋白質(zhì)種類和數(shù)量的變化［2］。該研究結(jié)果顯示，腫瘤標(biāo)志蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)的肺癌組血清AFP、CA125、CEA、NSE和SF水平高于肺良性疾病組，肺癌組CA125、CEA和SF陽(yáng)性率高于肺良性疾病組，可用于肺癌的輔助診斷。其他腫瘤標(biāo)志可用于和這些腫瘤標(biāo)志聯(lián)合檢測(cè)，以提高診斷的準(zhǔn)確率。

ANN作為一種模式識(shí)別工具，可識(shí)別與訓(xùn)練集不全相同的輸入數(shù)據(jù)，并把它們判為與其最相似的訓(xùn)練輸入類別。一般含有輸入層、隱含層和輸出層的三層BP網(wǎng)絡(luò)就可以實(shí)現(xiàn)任意的n到m維映射。BP網(wǎng)絡(luò)的輸入和輸出神經(jīng)元數(shù)目與數(shù)據(jù)和希望把輸入數(shù)據(jù)分類的種數(shù)有關(guān)。隱含層節(jié)點(diǎn)數(shù)的確定還沒有一種有效的方法，大多時(shí)候都是憑經(jīng)驗(yàn)而定。BP網(wǎng)絡(luò)模型的訓(xùn)練效果與輸入數(shù)據(jù)密切相關(guān)［3］。判別分析是多元統(tǒng)計(jì)分析中判別所研究的現(xiàn)象或事物歸屬類型的一種重要方法，其與ANN在解決問題的思路上是一致的。但ANN對(duì)變量沒有任何的假設(shè)要求，可以通過模擬生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)處理一些不確定的、非線性的、復(fù)雜的問題，對(duì)非線性問題的處理能力優(yōu)于傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，也可以對(duì)多參數(shù)問題做出正確判斷［4-6］。該研究結(jié)果表明，在ANN的輔助下，腫瘤標(biāo)志蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)肺癌輔助診斷的準(zhǔn)確度明顯增加，且優(yōu)于判別分析模型。而該課題組前期選擇腫瘤標(biāo)志聯(lián)合BP網(wǎng)絡(luò)建立的肺癌輔助診斷模型的評(píng)價(jià)指標(biāo)均達(dá)90%以上，這主要是因?yàn)锳NN模型的診斷能力與所選取的診斷指標(biāo)有關(guān)，該研究選取的腫瘤標(biāo)志是臨床廣泛應(yīng)用的腫瘤蛋白芯片所能檢測(cè)的指標(biāo)，而前期所選的指標(biāo)大都是針對(duì)肺癌特異性較好的腫瘤標(biāo)志進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)［6-8］。

綜上所述，ANN和多腫瘤標(biāo)志蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)相結(jié)合可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)［9-10］，為肺癌的輔助診斷及鑒別診斷提供簡(jiǎn)便快捷而又可靠的依據(jù)，從而減少誤診、漏診。

［1］Liang Z，Wang HF，Wu AZ，et al.Clinical value of multitumor markers protein biochip in the diagnosis of pulmonary carcinoma［J］.Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2010，30(11):2516

［2］周建光，楊梅.多腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片檢測(cè)在腫瘤診斷中的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，2010，11(3):165

［3］張矗，吳逸明，吳擁軍，等.人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)在纖維支氣管鏡診斷肺癌中的應(yīng)用［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2010，45(1):113

［4］Zhang Z，Yu YH，Xu FJ，et al.Combining multiple serum tumor markers improves detection of stageⅠepithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2007，107(3):526

［5］Anderson B，Hardin JM，Alexander DD，et al.Comparison of the predictive qualities of three prognostic models of colorectal cancer［J］.Front Biosci(Elite Ed)，2010，2:849

［6］吳擁軍，吳逸明，張振中，等.基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的“最優(yōu)標(biāo)志物群”在肺癌診斷中的應(yīng)用研究［J］.實(shí)用腫瘤雜志，2002，17(5):317

［7］周曉蕾，馮斐斐，張昭，等.人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型在肺癌與胃癌或腸癌中的鑒別分析［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27 (18):3312

［8］馮斐斐，吳擁軍，聶廣金，等.基于“優(yōu)化腫瘤標(biāo)志群”建立的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)肺癌輔助診斷的作用［J］.腫瘤防治研究，2011，38(6):709

［9］劉春艷，賈鵬，劉文君.應(yīng)用表面增強(qiáng)激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜篩選急性特發(fā)性血小板減少性紫癜患兒血清生物標(biāo)志物［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26(15): 1172

［10］張謙，單巖，王家祥，等.基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的血清蛋白質(zhì)指紋圖譜模型在先天性巨結(jié)腸患兒診斷中的應(yīng)用［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2008，23(17):1382

Application of tumor marker protein biochip combined with artificial neural network in diagnosis of lung cancer

TAN Shanjuan1)，YU Chunhua2)，WANG Wei1)，WU Yongjun1)，WU Yiming1)1)Department of Health Toxicology，College of Public Health，Zhengzhou University，Zhengzhou 4500012)Department of Respiratory Medicine，the Fifth Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052

lung cancer;artificial neural network;tumor marker;protein biochip;diagnosis

Aim:To establish two classification models of artificial neural networks(ANN)and Fisher discrimination analysis，and to compare the differences among two models and the multiple tumor marker protein biochip detective system in the diagnosis of lung cancer.Methods:The clinical data and multiple tumor marker protein biochip detective system records of 102 lung disease patients(50 cases of lung cancer and 52 cases of benign pulmonary diseases)were retrospectively reviewed，and then the models of ANN and Fisher discrimination analysis were developed.Results:The accuracy of ANN，F(xiàn)isher discrimination analysis and multiple tumor marker protein biochip detective system was 88.0%，64.0% and 60.0%.The area under ROC curve of ANN(0.878)was higher than that of Fisher discrimination analysis(0.635)and multiple tumor marker protein biochip detective system(0.596).Conclusion:The effects of ANN model established by multiple tumor marker protein biochip detective system are better than those of Fisher discrimination analysis and multiple tumor marker protein biochip detective system in discrimination of lung cancer.

R734

10.3969/j.issn.1671-6825.2012.06.005*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 30972457;河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃基金資助項(xiàng)目 2011020082

(2011-12-09收稿 責(zé)任編輯姜春霞)