王素珍，孟維靜，安洪慶，王小禮

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，山東 濰坊261053；2.山東省昌邑市疾病預(yù)防控制中心，山東 濰坊261300；3.山東省腫瘤醫(yī)院放射科，山東 濟(jì)南250117）

平衡組間協(xié)變量后射頻消融術(shù)和經(jīng)皮穿刺無水乙醇瘤內(nèi)注射治療原發(fā)性肝癌效果的比較

王素珍1，孟維靜2，安洪慶1，王小禮3

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，山東 濰坊261053；2.山東省昌邑市疾病預(yù)防控制中心，山東 濰坊261300；3.山東省腫瘤醫(yī)院放射科，山東 濟(jì)南250117）

目的：探討平衡組間協(xié)變量后評價射頻消融術(shù)（RFA）和經(jīng)皮無水乙醇注射（PEI）治療早期原發(fā)性肝癌（HCC）患者的療效，闡明平衡組間協(xié)變量的意義。方法：選擇HCC患者342例，其中接受RFA者（RFA組）189例，接受PEI者（PEI組）153例。采用傾向指數(shù)匹配卡鉗法均衡組間的協(xié)變量，對匹配前后的數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析，比較2組患者的生存率。結(jié)果：傾向指數(shù)匹配前，2組患者間協(xié)變量不均衡。COX回歸分析，Child分級高、有肝癌家族史、Hbs Ag陽性、AFP水平升高、GT水平升高、腫瘤大和數(shù)量多是影響患者死亡率的危險因素（風(fēng)險比＞1，P＜0.05）；但是RFA組和PEI組患者死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。傾向指數(shù)匹配之后，2組患者間協(xié)變量均衡；RFA組和PEI組患者的1年生存率分別為81.37%和73.48%；2年生存率分別為46.64%和36.81%；3年生存率分別為21.53%和14.5%；中位生存時間分別為1.80和1.40年。Logrank檢驗，RFA組患者的生存率高于PEI組（P＜0.05）。結(jié)論：傾向指數(shù)匹配法平衡組間協(xié)變量后RFA治療HCC效果優(yōu)于PEI法，平衡組間協(xié)變量可對HCC患者的治療效果做出正確評價。

射頻消融術(shù)；經(jīng)皮無水乙醇注射；傾向指數(shù)；匹配法；肝腫瘤；生存分析

手術(shù)切除腫瘤是提高原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者生存率的有效手段，但由于HCC患者常伴有嚴(yán)重的肝硬化、肝功能不全等，致使手術(shù)切除率低，因此很多患者選擇非手術(shù)治療。在眾多的肝癌非手術(shù)療法中，射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）和經(jīng)皮穿刺無水乙醇瘤內(nèi)注射治療（percutaneous ethanol injection，PEI）因安全、療效高而成為治療HCC的常用療法［1－2］。目前國內(nèi)外均有RFA和PEI方法治療 HCC效果評價的相關(guān)報道［1，3］，在這些研究中，協(xié)變量在各組患者間的分布恰好是均衡的，因此可以對RFA和PEI的療效進(jìn)行直接評價。但是通常情況下，臨床實踐獲得的數(shù)據(jù)，其組間的協(xié)變量往往是不均衡的，而這些協(xié)變量對患者的生存時間、預(yù)后等又會產(chǎn)生較大影響。如果不均衡這些協(xié)變量，直接比較組間療效，分析結(jié)果會有較大偏倚。本研究采用傾向指數(shù)法均衡RFA治療組和PEI治療組之間的協(xié)變量，將組間多個協(xié)變量的影響表示為1個傾向指數(shù)，傾向指數(shù)的變化代表了多個協(xié)變量的共同作用結(jié)果。通過傾向指數(shù)的匹配使2組患者間的協(xié)變量達(dá)到均衡，相當(dāng)于對RFA組和PEI組做了事后隨機(jī)化，得到準(zhǔn)確的治療方法評價結(jié)果。本研究通過比較早期HCC患者經(jīng)RFA和PEI治療后患者的生存率，探討RFA和PEI的療效，為合理應(yīng)用RFA和PEI治療HCC提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有患者資料均來自2003—2011年山東省腫瘤醫(yī)院收治的早期HCC患者，收集的指標(biāo)有性別、年齡、職業(yè)、Child分級、HCC家族史、是否有乙肝（HBs Ag陽性）、甲胎蛋白（AFP）水平、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GT）水平、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量和治療方式等。其中，治療方式分為RFA治療（RFA組）和PEI治療（PEI組）2種。排除無法使用的患者資料，共計342例，其RFA組患者189例，PEI組患者153例。采用電話隨訪和書信隨訪共5年。

1.2 研究方法

由于采用RFA和PEI治療的2組患者資料來自臨床實踐，因此組間存在著多個分布不均衡的協(xié)變量，這些協(xié)變量對患者的生存時間、預(yù)后等會產(chǎn)生較大作用，會導(dǎo)致生存分析結(jié)果產(chǎn)生較大偏倚。本研究采用傾向指數(shù)匹配法以均衡協(xié)變量的不平衡，減少不平衡性對生存分析結(jié)果的影響，達(dá)到近似隨機(jī)化的效果［4－6］。

1.2.1 傾向指數(shù)法 傾向指數(shù)方法是由Rosenbaum等［7］在1983年首次提出，其實質(zhì)是將多個協(xié)變量的影響表示為傾向指數(shù)，據(jù)此進(jìn)行不同治療組間的匹配，通過匹配均衡組間混雜因素以降低偏倚，對觀測性數(shù)據(jù)的混雜因素進(jìn)行類似隨機(jī)化的均衡處理［8］。RFA和PEI組中，傾向指數(shù)即為存在多個協(xié)變量的前提下，患者接受RFA處理的條件概率。將性別、職業(yè)、年齡、AFP水平、GT水平、Child分級、家族史、HBs Ag、腫瘤大小和腫瘤數(shù)量等對患者的生存時間及其預(yù)后均有較大影響的協(xié)變量放入非簡約Logistic回歸模型［9］，計算患者被分配到RFA組的概率，這個概率即為每個患者的傾向指數(shù)，通過傾向指數(shù)進(jìn)行匹配，即從PEI組中選出與RFA組傾向指數(shù)相同或相近的個體進(jìn)行配對，依次均衡組間協(xié)變量［17］，減少選擇偏倚。匹配時將RFA組與PEI組個體傾向指數(shù)差值設(shè)定在某個范圍內(nèi)，即卡鉗匹配［10－11］。經(jīng)過傾向指數(shù)調(diào)整的組間個體，除了處理因素和結(jié)果變量分布不同外，其他協(xié)變量應(yīng)當(dāng)均衡可比，使觀察性數(shù)據(jù)達(dá)到 “接近隨機(jī)分配數(shù)據(jù)”的效果［11］。

1.2.2 匹配方法 本研究采用1∶1的比例進(jìn)行匹配，對于不能成功匹配的個體，舍掉不進(jìn)入研究。為了盡量保留原始數(shù)據(jù)提供的信息，增加匹配成功的對數(shù)，本次匹配的卡鉗值設(shè)置為0.15［11－12］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SAS 9.2統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料組間比較采用t檢驗，定性資料組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan Meier法繪制生存曲線，分析2組患者生存時間的差異；采用Log Rank檢驗分析2組患者生存率的變化。

2 結(jié) 果

2.1 傾向指數(shù)匹配之前分析結(jié)果

采用傾向指數(shù)匹配之前，對原始資料中入選的協(xié)變量在RFA組和PEI組中進(jìn)行組間比較，協(xié)變量中AFP水平、Child分級、家族史和腫瘤大小在2組患者間的分配不平衡（P＜0.05）。對原始資料采用COX回歸生存分析，為了便于比較，將定量變量劃分為等級變量，主要變量的賦值情況為：性別（1：男，2：女）；年齡（1：≥60歲，0：＜60歲）；職業(yè)（1：工人，2：農(nóng)民，3：干部，4：醫(yī)生，5：教師，6：其他）；Child分級（1：A級，2：B級，3：C級）；肝癌家族史（1：否，2：是）；HBs Ag陽性（1：否，2：是）；AFP（1：＜20μg·L－1，2：20～400μg·L－1，3：＞400μg·L－1）；GT（1：＜75μg·L－1，2：75～150μg·L－1，3：＞150μg·L－1）；腫瘤大?。?：＜5 cm，2：5～10 cm，3：＞10 cm）；腫瘤數(shù)量（1：單個，2：多個）；治療方式（1：PEI，2：RFA）。將上述變量引入COX回歸模型。見表1和2。

表1 傾向指數(shù)匹配前協(xié)變量在2組HCC患者之間的分布Tab.1 The distributions of the covariates of HCC patients before propensity score matching in two groups

表2 傾向指數(shù)匹配前2組HCC患者的COX回歸分析Tab.2 COX regression analysis of HCC patients before propensity score matching in two groups

未作匹配之前的原始資料中，RFA組和PEI組患者生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.2541），這是協(xié)變量在2個治療組之間的不均衡引起的。風(fēng)險指標(biāo)為Child分級、家族史、Hbs Ag、AFP水平、GT水平、腫瘤大小和腫瘤數(shù)量（P＜0.05）。Child分級由A級到B級，有家族史、Hbs Ag陽性、AFP水平升高、GT水平升高、腫瘤大、腫瘤數(shù)量多均會使死亡危險增大。風(fēng)險比（hazard ratio，HR）列的數(shù)值即為這些變量每增加一個數(shù)量級，死亡危險增大的倍數(shù)。

2.2 傾向指數(shù)匹配之后分析結(jié)果

采用傾向指數(shù)法對2組數(shù)據(jù)進(jìn)行卡鉗匹配，共有145對匹配成功。匹配前不均衡的AFP水平、Child分級、家族史、是否有乙肝（HBsAg陽性）和腫瘤大小等變量經(jīng)匹配后在2組的分配達(dá)到了平衡，其余協(xié)變量仍然是平衡的，見表3。對匹配之后的145對新樣本進(jìn)行生存分析。見表4。

排除了協(xié)變量的影響后，RFA組和PEI組患者的中位生存時間分別為1.80年和1.40年；其95%置信區(qū)間分別為1.50～2.30年和 1.20～1.70年；RFA組和PEI組患者的1年生存率分別為81.37%和73.48%；2年生存率分別為46.64%和 36.81%；3 年 生 存 率 分 別 為 21.53% 和14.52%；Logrank檢驗，2組患者生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明HCC患者的實際臨床治療中，RFA組患者的療效優(yōu)于PEI組。見圖1。

表3 傾向指數(shù)匹配后HCC患者的協(xié)變量分布Tab.3 The distributions of the covariates of HCC patients after propensity score matching （n＝145）

表4 傾向指數(shù)匹配后2組HCC患者的生存率比較Tab.4 Comparisons of survival rates of HCC patients before and after propensity score matching in two groups（n＝145）

圖1 匹配后2組HCC患者的生存曲線Fig.1 The survival curves of HCC patients after propensity score matching in two groups

3 討 論

本研究原始數(shù)據(jù)從臨床實踐中收集，沒有經(jīng)過嚴(yán)格的隨機(jī)化，混雜因素不可避免的存在于不同處理組之間，導(dǎo)致療效的判斷變得較為復(fù)雜，因為無法判定組間的差異是由于治療所致還是由于組間協(xié)變量的分配不均衡所致。為了對2組患者間差異做出正確的評價，首先采用傾向指數(shù)法平衡其中的混雜因素［13］，再對2組患者的療效做出評價。

臨床觀察性研究中，采用傾向指數(shù)匹配平衡組間協(xié)變量的不均衡為一種有效的方法［14］。本研究采用傾向指數(shù)匹配卡鉗法對HCC患者的臨床觀測數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配后，分析不同治療方式HCC患者的生存時間，可為醫(yī)生和患者選擇合適的治療方案提供有效參考。應(yīng)用傾向指數(shù)匹配法時，卡鉗值的選擇會影響匹配成功的對數(shù)，卡鉗值越小，匹配精確度越高，匹配成功的對數(shù)越少；相反，卡鉗值越大，匹配精確度越低，匹配成功對數(shù)越多。為了保持原有樣本的結(jié)構(gòu)，增加匹配成功的對數(shù)，本研究卡鉗值設(shè)為0.15。匹配前RFA和PEI組間分配不均衡的變量（AFP水平、Child分級、家族史和腫瘤大小）在匹配后均達(dá)到了均衡；本來均衡的變量（性別、職業(yè)、年齡、GT水平和腫瘤個數(shù)）在匹配后雖然在2組間分配有變化，但仍然是平衡的。因此經(jīng)傾向指數(shù)匹配后，2組間的協(xié)變量已經(jīng)具備了可比性。本研究結(jié)果表明：傾向指數(shù)匹配法簡單、易行和可操作性強(qiáng)，能較好地處理非隨機(jī)化的臨床數(shù)據(jù)，對臨床療效可做出正確評價。RFA和PEI是治療早期HCC的常用療法，臨床上根據(jù)每個患者的特點不同，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞剑瑢θ〉米罴询熜?、延長患者壽命具有重要意義。本研究結(jié)果顯示：RFA組患者的生存率高于PEI組，因此如果早期HCC患者經(jīng)濟(jì)條件許可，為獲得更好的療效，應(yīng)優(yōu)先選擇RFA法。

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Comparison of effects between radiofrequency ablation and percutaneous etharol injection in treatment of hepatocellular carcinoma after balancing covariates between groups

WANG Su－zhen1，MENG Wei－jing2，AN Hong－qing1，WANG Xiao－li3
（1.Department of Health Statistics，School of Public Health，Weifang Medical College，Weifang 261053，China；2.Center for Disease Control of Changyi City，Weifang 261300，China；3.Department of Radiology，Shandong Tumor Hospital，Jinan 250117，China）

Objective To study the effects of radiofrequency ablation（RFA）and percutaneous ethanol injection（PEI）on early－stage hepatocellular carcinoma（HCC）patients and to clarify the significance of balancing covariates between groups.Methods 342 HCC patients were selected，in which 189 patients were treated with RFA（RFA group）and 153 patients were treated with PEI（PEI group）.The covariates in two groups were balanced by propensity score caliper matching，and the survival rates of patients in two groups were analyzed.Results Before matching of propensity score，the covariates in two groups were imbalanced.The COX regression results showed that high Chlid－pugh，family history with HCC，positive Hbs Ag，high AFP and GT levels，bigger tumor size and multiple nodules were the dangerous factors which could affect the mortality rates of HCC patients（harzard ratio＞1，P＜0.05）；but the difference of mortality rates between two groups was not statistically significant（P＞0.05）.After matching of propensity score，the covariates were balanced；the survival analysis result showed that the one－year survival rates of patients in RFA and PEI groups were 81.37%and 73.48%，respectively；the twoyear survival rates were 46.64%and 36.81%，respectively；the three－year survival rates were 21.53%and 14.5%，respectively；and the median survival time were 1.80 and 1.40 year，respectively.The Logrank test results showed that the survival rates of patients in RFA group were higher than those in PEI group（P＜0.05）.Conclusion The effect of RFA in treatment of HCC is better than that of PEI after balancing covariates with propensity score，and balancing covariates between groups can evaluate the curative effect of HCC patients correctly.

radiofrequency ablation；percutaneous ethanol injection；propensity score；matching method；hepatocellular carcinoma；survival analysis

R735.7

A

1671－587Ⅹ（2012）06－1068－05

2012－05－24

國家自然科學(xué)基金資助課題（81141112，81001290）；山東省科技廳自然科學(xué)基金資助課題（ZR2009CM117）

王素珍（1967－），女，山東省昌樂縣人，教授，醫(yī)學(xué)博士，主要從事臨床試驗設(shè)計方法和信息處理方面的研究。

王素珍（Tel：0536－8462425，E－mail：wangsz＠wfmc.edu.cn）