王玉晶，單永強，陳大方

子宮肌瘤是女性最為常見的盆腔腫瘤，一般認(rèn)為35 歲以上女性中 20% 患有子宮肌瘤，而尸檢報告中，發(fā)生率更高，達(dá)到 50%[1-2]。子宮肌瘤雖然為良性腫瘤，很少惡變，但卻是造成女性子宮切除的最為常見的單一指征。同時由于手術(shù)的風(fēng)險、損傷和并發(fā)癥，探索子宮肌瘤的非手術(shù)療法日益受到重視。自1993年Murphy等[3]首次報道應(yīng)用米非司酮治療子宮肌瘤后，米非司酮療法在子宮肌瘤的非手術(shù)療法中日益突出和熱門，有關(guān)米非司酮治療子宮肌瘤的研究報道層出不窮，但結(jié)論卻不盡相同[4-6]。由于至今尚未有任何國家批準(zhǔn)子宮肌瘤作為米非司酮治療的適應(yīng)證，因此，米非司酮治療子宮肌瘤的臨床應(yīng)用尚處于經(jīng)驗處方階段，缺乏規(guī)范的指導(dǎo)。本研究擬通過 Meta 分析方法對米非司酮治療子宮肌瘤的相關(guān)研究進(jìn)行綜合評價，以期對米非司酮治療子宮肌瘤的應(yīng)用獲得一個綜合性的結(jié)論，為子宮肌瘤的藥物治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究范圍限定為1990–2010年發(fā)表的應(yīng)用米非司酮治療子宮肌瘤效果評價的文章。文獻(xiàn)檢索對象為中英文文摘索引型數(shù)據(jù)庫和中英文全文型數(shù)據(jù)庫：《中國期刊全文專題數(shù)據(jù)庫》（CNKI）、《萬方數(shù)據(jù)期刊系統(tǒng)》、《中國電子期刊數(shù)據(jù)庫》（維普全文電子期刊）、Medline、Embase、《Elsevier 電子期刊全文數(shù)據(jù)庫》、《保健、醫(yī)學(xué)與藥學(xué)電子期刊全文數(shù)據(jù)庫》、EBSCO 全文型數(shù)據(jù)庫、OVID 電子期刊全文數(shù)據(jù)及PubMed Central 全文型數(shù)據(jù)庫等。分別以“子宮肌瘤，uterine leiomyomata”和“米非司酮，mifepristone”作為檢索詞進(jìn)行檢索。

1.2 資料納入標(biāo)準(zhǔn)

⑴原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)；

⑵納入患者的診斷符合子宮肌瘤治療的診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療前未使用性激素類藥物治療，并排除心、腦、肝、腎等重要器官疾??；

⑶原始文獻(xiàn)必須是自身前后對照試驗；

⑷各文獻(xiàn)研究方法類似，有評價指標(biāo)，即用藥前后子宮大小、用藥前后肌瘤大小、用藥前后血紅蛋白變化。

1.3 資料排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，如：治療前后的子宮肌瘤體積均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差不完全，療效評判標(biāo)準(zhǔn)不是以肌瘤體積變化情況為指標(biāo)；

⑵原始文獻(xiàn)混雜其他治療方法，如中藥、針灸等。

1.4 分析方法

由于本研究針對的為無對照臨床試驗，因此采用定性質(zhì)量評估的方法，閱讀文獻(xiàn)，根據(jù)以下幾方面內(nèi)容書寫評語：①受試對象的納入標(biāo)準(zhǔn)是什么，是否具有代表性，診斷有無金標(biāo)準(zhǔn)；②采用何種防止偏倚的措施；③結(jié)局（療效、不良反應(yīng)、平穩(wěn)性和經(jīng)濟學(xué)評價）選取的指標(biāo)是什么，可靠程度如何，療效、不良反應(yīng)的評定標(biāo)準(zhǔn)是什么；④樣本數(shù)量估計是否合適，樣本數(shù)量是否足夠；⑤統(tǒng)計學(xué)處理是否正確；⑥有無混雜因素、沾染與干擾存在，如治療過程中其他治療措施的影響或不一致。

1.5 統(tǒng)計方法

使用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)軟件 RevMan 4.2 進(jìn)行 Meta分析，連續(xù)變量計算加權(quán)均數(shù)差及其 95% 置信區(qū)間，漏斗圖檢測潛在的發(fā)表偏倚。統(tǒng)計時，同時進(jìn)行異質(zhì)性和敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

2.1.1 中文文獻(xiàn) 根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共有20 篇研究報告納入分析，均為自身前后對照。其中，18 篇應(yīng)用米非司酮 12.5 mg/d；1 篇應(yīng)用米非司酮 6.25 mg/d；1 篇應(yīng)用米非司酮 25 mg/d，觀察時間為3～6個月。其中 1 篇為與空白對照組進(jìn)行對照。

2.1.2 英文文獻(xiàn) 根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共有7 篇研究報告納入分析。7 篇文獻(xiàn)中，3 篇為安慰劑對照，4 篇為不同劑量組對照。與安慰劑對照的研究應(yīng)用米非司酮5 mg/d，采用不同劑量對照的研究應(yīng)用米非司酮 5 mg/d 與10 mg/d 進(jìn)行對照。

2.2 臨床療效評估

2.2.1 米非司酮治療子宮肌瘤的有效性

2.2.1.1 子宮肌瘤縮小水平 由于1 篇中文文獻(xiàn)使用米非司酮劑量過大，予以剔除，共納入文獻(xiàn) 20 篇，總病例數(shù)為1174 例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，兩組非同質(zhì)，因此采用隨機效檢驗，非同質(zhì)，因此采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，應(yīng)用米非司酮治療后，患者血紅蛋白水平明顯升高，與用藥前相比有顯著性差異（P＜0.00001）（表 3）。

表1 米非司酮治療后子宮肌瘤縮小水平

表2 米非司酮治療后子宮體積縮小水平

2.2.2 不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤的有效性

2.2.2.1 對子宮肌瘤大小的影響 僅有 3 篇文獻(xiàn)對不同劑量米非司酮的治療進(jìn)行了比較，其中 1 篇未提供具體原始數(shù)據(jù)，予以剔除，共納入 2 篇文獻(xiàn)。納入分析病例共70 例，經(jīng)對異質(zhì)性檢驗，屬同質(zhì)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，給予 5 mg/d 與10 mg/d 米非司酮治療后，兩組子宮肌瘤大小無顯著差異（表 4）。

2.2.2.2 對盆腔疼痛及盆腔壓迫癥狀的改善 納入 2 篇文獻(xiàn)，共 70 例病例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，屬同質(zhì)，因此采用固應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，應(yīng)用米非司酮治療后，患者子宮肌瘤體積明顯縮小，與用藥前相比有顯著性差異（P＜0.00001）（表1）。

2.2.1.2 子宮體積縮小水平 由于英文文獻(xiàn)均未提供米非司酮用藥前后子宮體積變化情況，且 1 篇文獻(xiàn)用藥劑量過大，均予以剔除。最終有 20 篇中文文獻(xiàn)納入分析，總病例數(shù)為1072 例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，兩組非同質(zhì)，因此采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示，應(yīng)用米非司酮治療后，患者子宮體積明顯縮小，與用藥前相比有顯著性差異（P＜0.00001）（表 2）。

2.2.1.3 血紅蛋白升高水平 共 10 篇文獻(xiàn)提供了用藥前后血紅蛋白變化情況，共納入分析病例484 例。經(jīng)異質(zhì)性

定效應(yīng)模型對比值比（OR 值）進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)給予 5 mg/d與10 mg/d 米非司酮治療后，兩組對盆腔疼痛及盆腔壓迫癥狀的改善程度無顯著性差異（表 5和表 6）。

表3 米非司酮治療后血紅蛋白升高水平

表4 5 mg/d 與10 mg/d 米非司酮治療后子宮肌瘤縮小水平

表5 5 mg/d 與10 mg/d 米非司酮治療后對盆腔疼痛的影響

表6 5 mg/d 與10 mg/d 米非司酮治療后對盆腔壓迫的影響

3 討論

3.1 米非司酮治療子宮肌瘤的機制

近年來的研究顯示孕激素在子宮肌瘤的發(fā)生及成長中起著重要作用，孕激素及孕激素受體調(diào)節(jié)著子宮肌瘤細(xì)胞的分裂活動，促進(jìn)子宮肌瘤的增殖。很多研究均表明子宮肌瘤是具有雌激素受體和孕激素受體的甾體激素依賴性腫瘤。米非司酮具有很強的與孕激素受體相結(jié)合的能力，能拮抗體內(nèi)孕激素刺激肌瘤組織中表皮生長因子的表達(dá)，使肌瘤中孕激素受體明顯減少，同時雌激素受體也隨之減少，血清中雌、孕激素維持在卵泡期較低水平，從而使肌瘤組織中雌、孕激素效應(yīng)明顯降低，導(dǎo)致肌瘤體積縮小[7-9]；米非司酮作為孕激素拮抗劑還可影響下丘腦-垂體-卵巢軸，使體內(nèi)激素水平下降，內(nèi)膜變薄、萎縮，導(dǎo)致閉經(jīng)，明顯減少子宮動脈血流，所以對于子宮肌瘤導(dǎo)致貧血的患者，米非司酮還可起到止血、減少月經(jīng)量、糾正貧血的作用[10-11]。

3.2 米非司酮治療子宮肌瘤的有效性評價

通過回顧分析文獻(xiàn)，米非司酮作為保守治療方法，對子宮肌瘤的控制有明顯作用。應(yīng)用米非司酮 3～6個月后，患者子宮體積和肌瘤體積均明顯縮小，同時，血紅蛋白水平也有明顯提高。

子宮體積和肌瘤體積的縮小，能夠使部分圍絕經(jīng)期患者可以僅接受保守治療而避免手術(shù)[12-14]。而對于肌瘤直徑大于8cm的患者，通過服用米非司酮進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，可以有效地縮小肌瘤體積，達(dá)到微創(chuàng)手術(shù)的要求，降低手術(shù)風(fēng)險和創(chuàng)傷[15-17]。

米非司酮對血紅蛋白水平的改善作用，可以有效地糾正貧血，為患者接受手術(shù)治療提供了前提。同時，也能降低患者輸血的幾率，在降低輸血風(fēng)險的同時，也對節(jié)約血源做出了一定的貢獻(xiàn)。

3.3 不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤的評價

自1993年首次報道應(yīng)用米非司酮治療子宮肌瘤后，國內(nèi)外臨床應(yīng)用逐漸普遍。但是，由于至今尚未有任何國家批準(zhǔn)子宮肌瘤作為米非司酮治療的適應(yīng)證，因此，對于米非司酮治療子宮肌瘤的應(yīng)用，缺乏規(guī)范的指導(dǎo)。我國多數(shù)文獻(xiàn)報道米非司酮治療子宮肌瘤的用量為12.5 mg/d[18-20]，國外的報道多集中于5 mg/d和10 mg/d 兩個劑量[21-23]。通過對文獻(xiàn)的回顧，我們發(fā)現(xiàn) 5 mg/d 與10 mg/d 在對子宮體積、肌瘤體積、盆腔癥狀的改善等方面未見明顯差異。同時，也有研究顯示，米非司酮的濃度達(dá)到一定的閾值后，再增加濃度并不能相應(yīng)增加其抑制作用[24]，提示米非司酮的大劑量應(yīng)用方案可能并不合適。但是，由于缺少大規(guī)模的隨機對照試驗為在中國人群中進(jìn)行的隨機對照試驗進(jìn)行參考，尚無法確定其最佳給藥劑量。

通過對國內(nèi)外文獻(xiàn)的回顧，雖然米非司酮目前尚未獲得藥監(jiān)部門對子宮肌瘤適應(yīng)證的批準(zhǔn)，但是其治療子宮肌瘤的作用已經(jīng)得到肯定。同時也有文獻(xiàn)支持米非司酮與茯苓膠囊、雷公藤等中藥合用[25]，或者與內(nèi)美通合用[26]可以達(dá)到對子宮肌瘤治療目的。由于目前臨床用于治療子宮肌瘤的促性腺激素釋放激素（GnRH）類藥物，價格非常昂貴，且復(fù)發(fā)率高，所以臨床需要尋求更為經(jīng)濟有效的治療途徑。米非司酮或?qū)⒊蔀橹委熥訉m肌瘤更經(jīng)濟、更有前途的藥物。雖然不能完全代替手術(shù)治療，但是為圍絕經(jīng)期、需要術(shù)前準(zhǔn)備及有生育要求的育齡患者提供了治療途徑。但是，由于缺乏臨床研究的指導(dǎo)，目前米非司酮的臨床應(yīng)用尚處于經(jīng)驗處方階段，其用藥劑量和用藥注意事項缺乏規(guī)范性和統(tǒng)一性。因此，需要國內(nèi)外繼續(xù)進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗，為米非司酮的合理應(yīng)用提供指導(dǎo)。

[1]Huang JL, Chen SY, Chen SF.Preoperative application of mifepristone for uterine leiomyomata.Acta Med Sinica, 2006, 19(1):96-97.(in Chinese)黃建蓮, 陳樹揚, 陳淑芳.米非司酮在子宮肌瘤患者術(shù)前的應(yīng)用.華夏醫(yī)學(xué), 2006, 19(1):96-97.

[2]Dai X, Liu J, Li AQ, et al.Clinical study of mifepristone in the treatment of leiomyoma.Prac Clin Med, 2004, 5(6):82-84.(in Chinese)戴星, 劉潔, 李愛青,等.米非司酮治療子宮肌瘤的效果觀察.實用臨床醫(yī)學(xué), 2004, 5(6):82-84.

[3]Murphy AA, Morales AJ, Kettel LM, et al.Regression of uterine leiomyomata to the antiprogesterone RU486: dose-response effect.Fertil Steril, 1995, 64(1):187-190.

[4]Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, et al.Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogesterone RU 486.J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76(2):513-517.

[5]Li JH.Application of mifepristone for expectant treatment of uterine leiomyomata.China Prac Med, 2009, 4(2):131-132.(in Chinese)李靜輝.米非司酮在子宮肌瘤保守治療中的應(yīng)用價值.中國實用醫(yī)藥, 2009, 4(2):131-132.

[6]Wang XP, Yang SL, Wu T.Clinical analysis of 56 patients with low dose of mifepristone treating leiomyoma.J Dalian Med Univ, 2005,27(5):374-376.(in Chinese)王雪萍, 楊淑麗, 吳彤.小劑量米非司酮治療子宮肌瘤 56例臨床分析.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2005, 27(5):374-376.

[7]Engman M, Granberg S, Williams AR, et al.Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma.A prospective randomized placebo controlled trial.Hum Reprod, 2009, 24(8):1870-1879.

[8]Bagaria M, Suneja A, Vaid NB, et al.Low-dose mifepristone in treatment of uterine leiomyoma: a randomised double-blind placebo-controlled clinical trial.Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2009,49(1):77-83.

[9]Fiscella K, Eisinger SH, Meldrum S, et al.Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial.Obstet Gynecol, 2006, 108(6):1381-1387.

[10]Reinsch RC, Murphy AA, Morales AJ, et al.The effects of RU 486 and leuprolide acetate on uterine artery blood flow in the fibroid uterus: a prospective, randomized study.Am J Obstet Gynecol, 1994,170(6):1623-1627.

[11]Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, et al.Clinical efficacy of the antiprogesterone RU486 in the treatment of endometriosis and uterine fibroids.Hum Reprod, 1994, 9 Suppl 1:116-120.

[12]Gao XQ, Li X.The clinical observation on mifepristone in treating 40 cases uterus myoma in perimenopausal.Hebei Med, 2009, 15(2):214-216.(in Chinese)高小琴, 李雪.米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤 40例臨床觀察.河北醫(yī)學(xué), 2009, 15(2):214-216.

[13]Yu Y, Huang CJ.Clinical analysis of mifepristone for the treatment of perimenopausal uterine leiomyomata.Acta Acad Med Neimongol,2007, 29(4):282-283.(in Chinese)于艷, 黃長江.米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤的臨床分析.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2007, 29(4):282-283.

[14]Yang HW.Study of therapeutic effects of low-dose mifepristone for the treatment of perimenopausal uterine leiomyomata.China Clin Gynecol Obstet J, 2004, 12(3):952-954.(in Chinese)楊紅文.小劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤的療效研究.中華臨床婦科與產(chǎn)科雜志, 2004, 12(3):952-954.

[15]Sun YH, You L, Xu GF.Preoperative application of mifepristone for myomectomy of nonparous women.J Clin Med Prac, 2006, 10(5):92-93.(in Chinese)孫友紅, 游麗, 徐國風(fēng).米非司酮在未育婦女子宮肌瘤剔除術(shù)前的應(yīng)用.實用臨床醫(yī)藥雜志, 2006, 10(5):92-93.

[16]Luo J.Clinical observation of preoperative application of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata.World Health Dig, 2008,5(4):195-196.(in Chinese)羅健.米非司酮子宮肌瘤術(shù)前用藥的臨床觀察.中外健康文摘,2008, 5(4):195-196.

[17]Zhu YQ, Zhang Y.Clinical analysis of 36 cases of preoperative application of mifepristone for treatment of uterine leiomyomata.J North China Coal Med Coll, 2003, 5(1):41.(in Chinese)朱玉芹, 張艷.子宮肌瘤手術(shù)前應(yīng)用米非司酮 36例療效觀察.華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2003, 5(1):41.

[18]Zhao YL.Clinical analysis of 66 cases of application of mifepristone for treatment of uterine leiomyomata.China Med Herald, 2009, 6(18):37, 39.(in Chinese)趙艷麗.米非司酮治療子宮肌瘤 66例臨床療效觀察.中國醫(yī)藥導(dǎo)報, 2009, 6(18):37, 39.

[19]Hu YL.Clinical analysis of 102 cases of application of mifepristone for treatment of uterine leiomyomata.J Clin Exp Med, 2008, 7(11):129.(in Chinese)胡雁蘭.米非司酮治療子宮肌瘤102例臨床療效分析.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 7(11):129.

[20]Liu HJ.Clinical analysis of 120 cases of application of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata.Matern Child Health Care China, 2006, 21(12):1739-1740.(in Chinese)劉慧儉.米非司酮治療子宮肌瘤120例臨床效果觀察.中國婦幼保健, 2006, 21(12):1739-1740.

[21]Carbonell Esteve JL, Acosta R, Heredia B, et al.Mifepristone for the treatment of uterine leiomyomas: a randomized controlled trial.Obstet Gynecol, 2008, 112(5):1029-1036.

[22]Eisinger SH, Bonfiglio T, Fiscella K, et al.Twelve-month safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas.J Minim Invasive Gynecol, 2005, 12(3):227-233.

[23]Eisinger SH, Meldrum S, Fiscella K, et al.Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata.Obstet Gynecol, 2003, 101(2):243-250.

[24]Eisinger SH, Fiscella J, Bonfiglio T, et al.Open-label study of ultra low-dose mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009, 146(2):215-218.

[25]Xie P, Qiao FN, Feng J, et al.Systematic review of traditional Chinese medicine for the treatment of uterus myoma.Chin J Fam Plann Gynecotokology, 2010, 2(1):56-60.(in Chinese)謝萍, 喬峰妮, 馮儉,等.中醫(yī)藥治療子宮肌瘤的系統(tǒng)評價.中國計劃生育和婦產(chǎn)科, 2010, 2(1):56-60.

[26]Hou XL.Clinical exploration of mifepristone with or without gestrinone in the treatment of uterine leiomyoma.Medical Journal of Casc, 2004, 6(4):36-38.(in Chinese)侯曉蘭.米非司酮配伍與不配伍內(nèi)美通治療子宮肌瘤臨床探討.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志, 2004, 6(4):36-38.