曾彩虹 陳 浩 范 蕓 徐 峰 黃 倩 朱小東 張明超 陳惠萍 劉志紅

單克隆IgG沉積相關(guān)腎臟疾病包括輕鏈沉積病、輕重鏈沉積病、重鏈沉積病、Ⅰ型冷球蛋白血癥、免疫管狀腎小球病和少數(shù)纖維絲狀腎小球病。2004年，Nasr等［1］報(bào)道10例單克隆IgG沉積的增生性腎小球腎炎(Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal IgGDeposits，PGNMID)，光鏡下以增生性病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)，免疫熒光染色僅單一亞型IgG和單一輕鏈沉積，電鏡下為顆粒狀電子致密物沉積。此后也見個(gè)案、移植腎和較大系列報(bào)道［2－8］。雖然這一診斷名稱尚有爭議，但不可回避的是這類疾病臨床并非少見。我們在國內(nèi)首次報(bào)道了一例診斷為PGNMID的患者9］，為提高對這一疾病的認(rèn)識，我們總結(jié)分析9例診斷為PGNMID的患者臨床病理特點(diǎn)。

對象和方法

研究對象 回顧性分析南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所2010年6月至2011年8月自體腎活檢6 345例。入選診斷標(biāo)準(zhǔn):光鏡以腎小球增生性病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn);免疫熒光以IgG、C3沉積為主，可伴C1q沉積，IgA和IgM陰性，僅有單一IgG亞型和單一輕鏈在腎小球沉積，超微結(jié)構(gòu)不符合輕鏈和重鏈沉積病。排除標(biāo)準(zhǔn):存在乙型或丙型肝炎、狼瘡性腎炎等自身免疫性疾病［9］。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者共9例。

臨床指標(biāo) 記錄患者的性別、年齡、病程、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括血常規(guī)、血清肌酐(SCr)、血清白蛋白(Alb)、血脂，血清免疫固定電泳，骨髓穿刺及活檢結(jié)果;尿液檢查包括尿蛋白定量(正常值 ＜0.4 g/d)、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(＞10萬/ml定義為鏡下血尿;肉眼可見尿色發(fā)紅為肉眼血尿)、尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)［正常值＜16.5 U/(g·cr)］及尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)(正常值＜0.5mg/L)。

腎臟病理 所有患者均行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，腎穿刺方法采用斜角進(jìn)針負(fù)壓吸收法，所取腎組織送光鏡、免疫病理及電鏡檢查。光鏡組織常規(guī)行HE、PAS、PASM-Masson、Masson 三色染色，免疫病理采用免疫熒光直接法觀察腎組織IgG、IgA、IgM、C3、C1q的沉積強(qiáng)度及部位。穿刺標(biāo)本光鏡檢查所需腎小球數(shù)均≥8個(gè)。電鏡觀察所取腎組織以3.75%的冷戊二醛固定，1%四氧化鋨后固定，超薄切片厚70～90 nm，醋酸鈾、檸檬酸鉛雙染色。置于Hitachi7500透射電鏡下觀察。

免疫熒光特殊染色

IgG亞型染色:冰凍切片3μm，干燥;小牛血清封閉10 min，滴加一抗 IgG1(1∶200，鼠抗人，8c/6-39，sigma)，IgG2(1∶200，鼠抗人，HP-6014，sigma)，IgG3(1∶200，鼠抗人，HP-6050，sigma)，IgG4(1∶200，鼠抗人，HP-6025，sigma)，室溫孵育 1h;PBS洗三次，滴加FITC標(biāo)記的兔抗鼠二抗，室溫孵育30 min;水洗，吹干，甘油封片，熒光顯微鏡下觀察。

腎組織κ、λ輕鏈染色:冰凍切片，干燥;小牛血清封閉10 min，滴加一抗 κ輕鏈(1∶100，兔抗人，A0100，Dako)，λ 輕鏈(1∶100，兔抗人，A0101，Dako)室溫孵育1h;PBS洗三次，滴加FITC標(biāo)記的豬抗兔二抗，室溫孵育30 min。水洗，吹干，甘油封片，熒光顯微鏡下觀察。

病理指標(biāo)的定義 慢性腎小管間質(zhì)病變指腎小管萎縮、基膜增厚，腎間質(zhì)纖維化。病變程度按皮質(zhì)區(qū)病變范圍分為輕度(≤25%)、中度(26%～50%)及重度(＞50%)。急性腎小管間質(zhì)病變是指腎小管上皮細(xì)胞及刷狀緣脫落，病變分輕、中和重度，定義同前。

統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用Fisher精確檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般臨床資料 患者的臨床資料見表1。9例患者為6 345例自體腎活檢患者中的0.14%。9例患者中男性5例，女性4例，患者腎活檢時(shí)的平均年齡為49.8±10.9歲(31～69歲)，腎臟病病程15.9±13.1月(1～36月)。9例患者中8例有高血壓。腎臟B超提示雙腎體積均無縮小，例1(左腎長徑127 mm，右腎長徑130 mm)和例3(左腎長徑126 mm，右腎長徑132 mm)腎臟體積明顯增大。Alb明顯減低，8例患者存在低白蛋白血癥，球蛋白正常，尿蛋白定量增加，7例患者伴鏡下血尿(多形型)，均無肉眼血尿。平均SCr水平升高，中位值為136.1μmol/L，7例(77.8%)患者SCr升高(117.6～633.8μmol/L)?；颊吣I小管功能損傷明顯，僅1例患者NAG正常。

8 例患者有貧血(血紅蛋白76～102 g/L)，且均行骨髓穿刺檢查未見漿細(xì)胞異常，7例患者血清免疫固定電泳檢查發(fā)現(xiàn)1例存在血清異常IgGκ型條帶。5例患者血清 IgG水平下降(2.03～4.85 g/L)，1例IgA水平升高4.55 g/L(其血清蛋白電泳正常)，1例IgA下降(0.385 g/L)，1例 IgM 下降(0.374 g/L)?？购丝贵w、抗雙鏈DNA、抗腎小球基膜(GBM)抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陰性。9例患者中5例出現(xiàn)補(bǔ)體C3下降，而補(bǔ)體C4均正常。3例患者血清冷球蛋白略升高(221～296mg/L)(正常值≤193mg/L)。

表1 9例患者腎活檢時(shí)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

腎活檢病理

光鏡 9例患者光鏡表現(xiàn)見表2，所有患者腎小球呈膜增生樣病變，大多數(shù)腎小球呈分葉、增生性改變，腎小球彌漫內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞增生，袢腔內(nèi)較多單個(gè)核為主的細(xì)胞浸潤，有的細(xì)胞插入至內(nèi)皮下區(qū)域及雙層基膜間，系膜區(qū)增寬明顯，基質(zhì)增多(圖1A)。3例患者增寬的系膜區(qū)呈現(xiàn)結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)明顯處可見袢融合擴(kuò)張(圖1B)。1例患者腎小球彌漫細(xì)胞增生的同時(shí)伴新月體形成(33.3%)(圖1C)。特殊染色 PASMMasson下觀察到GBM節(jié)段雙軌，節(jié)段內(nèi)皮下及系膜區(qū)嗜復(fù)紅物沉積(圖1D)，有的沉積物呈團(tuán)塊樣，增寬的系膜區(qū)嗜銀性增強(qiáng)，尤其小結(jié)節(jié)處更明顯，而細(xì)胞增生明顯的系膜區(qū)嗜銀性減弱。

圖1 圖1 A:腎小球系膜區(qū)明顯增寬，系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生，腎小球呈分葉狀，袢內(nèi)見浸潤細(xì)胞(PAS，×400);B:腎小球系膜區(qū)增寬，部分呈結(jié)節(jié)狀(↑)(PAS，×400);C:腎小球見細(xì)胞性新月體形成(↑)，袢皺縮，球周見腎小管萎縮，少量浸潤細(xì)胞(PAS，×200);D:腎小球系膜區(qū)基質(zhì)增多，嗜銀性增強(qiáng)，少數(shù)外周袢分層，見“雙軌”，少量節(jié)段內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積(↑)(PASM-Masson，×400)

表2 9例患者腎活檢病理特點(diǎn)

腎小管間質(zhì)病變程度不一，3例患者在慢性輕度病變的基礎(chǔ)上伴急性輕度病變，1例在慢性重度病變的基礎(chǔ)上存在急性輕度病變;單純慢性輕度、中度和重度病變各1例;1例單純急性輕度病變，1例單純急性中度病變。間質(zhì)浸潤細(xì)胞呈灶性分布，以單個(gè)核細(xì)胞為主。

免疫熒光和免疫組化特點(diǎn) 9例患者均見IgG(圖2A)和C3在腎小球內(nèi)沉積，5例伴C1q沉積。IgG亞型染色顯示 IgG3κ型3例，IgG3λ型3例，IgG1κ型2例，IgG1λ型1例(圖2B～E)。腎小球單純IgG3陽性者6例，單純IgG1陽性3例，無1例IgG2和IgG4陽性。單純κ輕鏈陽性者5例，單純λ輕鏈陽性者4例，主要分布于腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管袢。共8例患者進(jìn)行了腎組織CD68染色，提示腎小球內(nèi)浸潤的細(xì)胞多為CD68陽性細(xì)胞，其中例5腎小球內(nèi)見大量CD68陽性細(xì)胞(圖2F)，無法計(jì)數(shù)，余7例患者腎小球內(nèi)平均CD68細(xì)胞計(jì)數(shù)為28.3±17.8個(gè)/球(6.4～53.8個(gè)/球)，球內(nèi)最高值的均值為48.1±18.3個(gè)/球(23～68個(gè)/球)，CD3球內(nèi)均數(shù)的均值為3.4±4.6個(gè)/球(0.8～11.5個(gè)/球)，CD3球內(nèi)最高值的均值為8.0±6.4個(gè)/球(4～19個(gè)/球)，CD4細(xì)胞球內(nèi)均數(shù)的均值為1.3±1.1個(gè)/球(0.5～2.9個(gè)/球)，CD4球內(nèi)最高值的均值為4.3±3.3個(gè)/球(2～9個(gè)/球)，CD8細(xì)胞球內(nèi)均數(shù)的均值為3.0±3.6個(gè)/球(0.8～8.4個(gè)/球)，CD8球內(nèi)最高值的均值為6.8±5.7個(gè)/球(3～15 個(gè)/球)，腎小球內(nèi) CD3、CD4、CD8均明顯少于CD68細(xì)胞，而球內(nèi)CD8略高于CD4。腎間質(zhì)CD3浸潤細(xì)胞均值為311.5±183.6個(gè)/mm2(96～556個(gè)/mm2)。間質(zhì)CD68浸潤細(xì)胞均值為336±245個(gè)/mm2(64～804個(gè)/mm2)。

圖2 A:IgG沉積于腎小球系膜區(qū)和外周袢(IF，×400);B～E:腎小球IgG亞型染色，只有IgG3陽性(例7)(IF，×400);F:腎小球內(nèi)細(xì)胞CD68染色陽性(IH，×400)(例5)

超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 電鏡下觀察腎小球袢內(nèi)細(xì)胞增生明顯，見單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，有的細(xì)胞侵入內(nèi)皮下區(qū)域(圖3)，部分內(nèi)皮下區(qū)域增寬、疏松，見少量或團(tuán)塊狀電子致密物，呈短線狀或不連續(xù)狀，亦見系膜區(qū)電子致密物沉積，少數(shù)病例上皮側(cè)見電子致密物，多數(shù)病例電子致密物無特殊結(jié)構(gòu)，例5、例6光鏡下突出表現(xiàn)為腎小球袢內(nèi)細(xì)胞增生致袢腔堵塞，增生的細(xì)胞CD68染色陽性，電鏡下觀察到內(nèi)皮下區(qū)域、系膜區(qū)及部分細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見晶格狀沉積物［9］。所有患者腎小管基膜未見電子致密物沉積。

圖3 腎小球內(nèi)皮下區(qū)域增寬，節(jié)段內(nèi)皮下見高電子密度致密物(↑)，見淋巴及單核細(xì)胞插入至內(nèi)皮下區(qū)域，致袢腔狹小(EM)

討 論

本研究在國內(nèi)首次報(bào)道PGNMID，發(fā)現(xiàn)其占自體腎活檢的比例為 0.14%，與 Nasr等［4］報(bào)道的0.17%的發(fā)生率相近，Masai等［5］報(bào)道占腎活檢的比率為0.07%，提示臨床并不罕見。由于以往IgG亞型和輕鏈并不作為常規(guī)染色，有相當(dāng)一部分患者被診斷為膜增生性腎炎。加強(qiáng)對這一疾病臨床病理特點(diǎn)的認(rèn)識，有助其診斷和治療。

國外文獻(xiàn)報(bào)道PGNMID患者發(fā)病年齡20～81歲，平均約54.5歲，2/3的患者年齡＞50歲，且女性略多。腎臟主要表現(xiàn)蛋白尿，半數(shù)以上甚至達(dá)腎病范圍，絕大多數(shù)存在鏡下血尿，2/3患者腎功能不全，個(gè)別需要透析治療。約1/3的患者有高血壓。血清白蛋白水平下降。血清補(bǔ)體C3、C4下降，但C3下降更多見，冷球蛋白正常，個(gè)別患者類風(fēng)濕因子、丙型肝炎病毒(HCV)抗體陽性［1，2，4］。

本研究顯示中國PGNMID也以中老年發(fā)病為主，男女比例相近。與Nasr等［4］報(bào)道的病例臨床表現(xiàn)比較見表3。無論中國還是國外，PGNMID具有相類似的特點(diǎn)，腎臟損害的臨床癥狀較重，大量蛋白尿和低蛋白血癥突出，大多數(shù)患者伴腎功能不全和鏡下血尿。不同之處在于，本組患者高血壓的發(fā)生率和補(bǔ)體C3下降更常見，但未見補(bǔ)體C4減低，且無明顯冷球蛋白血癥。未見類風(fēng)濕因子、HCV抗體陽性的患者。本組患者不僅腎小球損害明顯，腎小管功能指標(biāo)也明顯上升，這在國外文獻(xiàn)中未提及。

PGNMID常繼發(fā)于系統(tǒng)性疾病。Nasr等［4］報(bào)道29.7%的患者存在異常蛋白血癥，1例患者出現(xiàn)溶血性貧血。骨髓活檢絕大多數(shù)患者漿細(xì)胞＜5%，少數(shù)存在不典型骨髓瘤，個(gè)別在隨訪過程中出現(xiàn)骨髓瘤。Masai等［5］報(bào)道的病例中有一例存在骨髓瘤，漿細(xì)胞達(dá)15%～20%［5］。無肝脾腫大，少數(shù)患者存在腎外腫瘤的病史，包括腸道、乳腺和膀胱腫瘤。無系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、混合性結(jié)締組織病和干燥綜合征。本組9例患者僅1例存在異常蛋白血癥，低于Nasr的報(bào)道［4］，由于例數(shù)少，無明顯統(tǒng)計(jì)差異。但本組患者貧血的發(fā)生率較其明顯升高，且貧血的類型為正細(xì)胞正色性，未見溶血性貧血。目前這些患者尚未發(fā)現(xiàn)腎外腫瘤。

表3 本組患者臨床特點(diǎn)與文獻(xiàn)的比較

膜增生樣病變是PGNMID光鏡下最突出的表現(xiàn)，系膜區(qū)增寬，基質(zhì)增多，系膜細(xì)胞明顯增生，并插入外周袢形成雙軌，同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞明顯增生，PASMMasson和Masson三色染色系膜區(qū)及內(nèi)皮下大量嗜復(fù)紅物沉積，類似“白金耳樣”病變，也可伴有上皮側(cè)沉積，占Nasr病例的56.8%［4］。部分病例突出表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞明顯增生，伴單個(gè)核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，致袢腔狹小，少數(shù)節(jié)段外周袢分層，也伴內(nèi)皮下和上皮側(cè)沉積物，這部分病例則稱為毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變，占Nasr病例的35.1%［4］。增生性病變明顯的病例可伴新月體、節(jié)段袢壞死，以細(xì)胞型新月體多見［1，4］。國外文獻(xiàn)尚見少數(shù)病例表現(xiàn)為腎小球膜性病變和系膜增生性病變［1，3，4，10］。本研究 9 例患者均出現(xiàn)膜增生樣病變，內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞增生，伴浸潤細(xì)胞，外周袢插入致節(jié)段分層，3例出現(xiàn)結(jié)節(jié)性病變，這在其他文獻(xiàn)中也見報(bào)道［5］。國外報(bào)道的膜性病變和系膜增生未列入本研究，其具體的發(fā)生率及臨床病理特點(diǎn)尚需進(jìn)一步觀察。我們以往的研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)膜性病變IgG亞型以IgG4沉積為主［11］

PGNMID患者不僅腎小球病變明顯，也存在一定的腎小管間質(zhì)損傷，包括腎小管間質(zhì)灶性浸潤細(xì)胞，急性期間質(zhì)水腫，灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平。晚期病例出現(xiàn)灶性腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化。動脈可見透明變性和(或)內(nèi)膜纖維性增厚等硬化性病變。

PGNMID是以單一IgG亞型和單一輕鏈沉積為主要特點(diǎn)(表4)。Nasr等［4］報(bào)道IgG3亞型最常見(65.6%)，其次為 IgG1亞型(28.1%)，尚見 IgG2亞型(6.25%);Masai等［5］報(bào)道的4例中有3例明確為 IgG3κ 型［5］。Albawardi等［6］報(bào)道的 4 例移植腎PGNMID患者，3例為IgG3κ型，1例為IgG1λ型。Guiard報(bào)道12例表現(xiàn)為MPGN的單克隆IgG沉積病患者，IgG3亞型占80%［12］。本研究也以IgG3最常見(66.7%)，其次為IgG1(33.3%)，未見IgG2亞型，可能本研究病例數(shù)相對少有關(guān)。值得關(guān)注的是兩組均未見IgG4亞型。在Nasr等［4］的研究中κ輕鏈占絕大多數(shù)75%，而本研究中也以κ輕鏈占多數(shù)(55.4%)，這種差別是本研究的特點(diǎn)，還是由于例數(shù)相對少有關(guān)，需要增加病例來進(jìn)一步闡述。

表4 腎小球免疫熒光特點(diǎn)與文獻(xiàn)的比較

PGNMID電鏡下可見電子致密物沉積，以內(nèi)皮下沉積最常見，少數(shù)位于上皮側(cè)和基膜內(nèi)。致密物呈細(xì)顆粒狀，有時(shí)見散在分布15～21 nm的細(xì)纖維絲或微管狀物。GBM可見分層，伴上皮側(cè)電子致密物的患者見釘突形成，致密物溶解后出現(xiàn)蟲蝕樣病變。袢腔內(nèi)見內(nèi)皮細(xì)胞增生，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，造成袢腔狹小，甚至閉塞。與以往文獻(xiàn)報(bào)道不同的是，有2例患者沉積物具有晶格狀結(jié)構(gòu)，且單一IgG亞型和單一輕鏈陽性［9］。

PGNMID的發(fā)生機(jī)制目前并不十分清楚，認(rèn)為是機(jī)體在內(nèi)源或外源性抗原刺激下的一種免疫反應(yīng)，一個(gè)或多個(gè)B細(xì)胞克隆增生產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白(尤其是IgG3)，能自我聚集在腎小球中沉積。人體IgG有四個(gè)亞型，IgG3僅占8%。但其理化特性決定其具有致腎病性:(1)在四個(gè)亞型中等電點(diǎn)最高(PI 8.2～9.0)，與GBM具有較強(qiáng)的親和性;(2)分子量最大，不易通過濾過屏障，而在腎小球內(nèi)沉積;(3)通過自身的Fc-Fc段結(jié)合易自我聚集;(4)補(bǔ)體激活特性最強(qiáng)。沉積后通過激活炎癥介質(zhì)，刺激腎小球細(xì)胞增生和白細(xì)胞浸潤。這可能是PGNMID以IgG3沉積為主的主要原因。PGNMID患者重鏈的CH1無缺失［1］，Masai對4例兒患者腎組織均行 CH1，CH2，CH3 染色，也未發(fā)現(xiàn)有缺失［5］。

以上研究表明單克隆免疫球蛋白腎臟沉積性疾病的光鏡和超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)多樣。確診主要依賴免疫球蛋白染色，腎組織僅有單一免疫球蛋白沉積，多數(shù)為IgG，可伴有C3和(或)C1q沉積。對于這類病例，需進(jìn)一步進(jìn)行IgG亞型和輕鏈的染色，若僅有單一IgG亞型和單一輕鏈亞型沉積，則單克隆免疫球蛋白IgG腎臟沉積性疾病診斷成立，那么光鏡和超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)則有助鑒別［8］，必要時(shí)免疫電鏡對進(jìn)一步明確診斷有幫助。因此IgG亞型和輕鏈的染色對診斷及鑒別診斷具有非常重要的作用。

PGNMID一旦確診，尋找系統(tǒng)性原因也很重要，如骨髓活檢、血清免疫固定電泳，血清免疫球蛋白水平及血尿輕鏈等檢查，多數(shù)患者繼發(fā)于單克隆免疫球蛋白病(MGUS)或骨髓瘤，有的患者伴發(fā)自身免疫性溶血性貧血。也有患者診斷時(shí)無明確繼發(fā)原因，在隨訪中出現(xiàn)MGUS或骨髓瘤。因此診斷后的隨訪非常必要。

PGNMID臨床預(yù)后變異較大約1/4的患者在兩年半的時(shí)間進(jìn)展為終未期腎?。?］。文獻(xiàn)報(bào)道用免疫抑制劑如潑尼松，嗎替麥考酚酯和利妥昔單抗治療的報(bào)道，達(dá)部分緩解。少量蛋白尿者可用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑等。也有報(bào)道移植后復(fù)發(fā)［8］。本組患者為近期診斷病例，其預(yù)后如何還需隨訪觀察。

PGNMID以往常被診斷為MPGN，重視IgG亞型和轉(zhuǎn)鏈染色有助于診斷。

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