熊 璞，張 弛，趙乃蕊，李華珠，楊曉春，周桂蓮，王 敏，王 霞，陳 晶，劉 瑛

(湖南省人民醫(yī)院，湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，中國 長沙 410005)

目前無論在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，肥胖人口都呈迅猛增長的趨勢，已成為威脅人類健康的流行病[1]．但并非所有的肥胖個(gè)體都表現(xiàn)有肥胖相關(guān)代謝異常．代謝正常肥胖(metabolically healthy obese，MHO)作為肥胖的一種特殊亞型，血糖、血壓、血脂水平均正常．但MHO似乎仍具有發(fā)生代謝異常性疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)．谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)活性是常用的評價(jià)肝臟損傷的指標(biāo)[2]，研究顯示ALT活性升高和代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的發(fā)生相關(guān)[3]．ALT能否預(yù)測MHO個(gè)體代謝異常性疾病的發(fā)生，目前仍不清楚．本研究以湖南省人民醫(yī)院體檢人群中的MHO個(gè)體為研究對象，了解其ALT的特點(diǎn)；并對91例ALT活性正常的MHO進(jìn)行隨訪，探討正常范圍內(nèi)ALT活性對MHO發(fā)生代謝異常性疾病的預(yù)測價(jià)值．

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2006年4月～2010年1月在湖南省人民醫(yī)院體檢中心體檢人群共4 067例，排除MS代謝組分資料缺失、乙型肝炎標(biāo)志物陽性、過量飲酒及合并嚴(yán)重感染、疾患者，共2 830例納入研究，年齡23～90歲，平均56±14歲，男性1 989例，女性841例．其中肥胖者共1 120例．

1.2 方法

臨床指標(biāo)檢測：身高、體重、血壓分別由湖南省人民醫(yī)院體檢中心固定的3位醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行檢測．體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)．

生化指標(biāo)檢測：被檢者至少空腹8 h，次日上午抽血測定甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖、ALT、尿酸(uric acid，UA)等濃度或活性，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell counts，WBCC)．ALT活性測定：紫外-乳酸脫氫酶法，由日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測．

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn)

肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2000年國際肥胖工作組(IOTF)規(guī)定的亞太地區(qū)肥胖標(biāo)準(zhǔn)[4]，BMI≥25 kg/m2為肥胖．

代謝綜合征(MS)診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)關(guān)于MS的定義[5]．

代謝正常肥胖(MHO)：即肥胖但代謝正常者，需同時(shí)符合下列4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)[5-7]．

(1) BMI≥25 kg/m2；

(2) 既往無糖尿病病史，未使用降糖藥物，且空腹血糖濃度≤6.1 mmol/L；

(3) 既往無高血壓病病史，未使用降壓藥物，且血壓/133.3 Pa<140/90；

(4) 既往無高脂血癥病史，未使用調(diào)脂藥物，且空腹血甘油三酯濃度<1.7 mmol/L，及空腹血高密度脂蛋白濃度≥0.9 mmoL/L(男)或≥1.0 mmol/L(女)．

肥胖伴代謝異常包括：肥胖伴糖代謝異常、肥胖伴高血壓、肥胖伴血脂紊亂和肥胖伴MS．

代謝異常性疾病包括：糖代謝異常、高血壓、血脂紊亂、MS．

代謝異常的標(biāo)準(zhǔn)：采用MS定義[5]中關(guān)于高血糖、高血壓、血脂紊亂的標(biāo)準(zhǔn)．

正常對照：即體重正常(18.5 kg/m2≤BMI<23 kg/m2)且未合并MS者．

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 MHO個(gè)體ALT活性

1 120例肥胖體檢人群中，MHO 261例，肥胖伴代謝異常者859例．2 830例體檢人群中，正常對照組538例．MHO個(gè)體ALT活性高于正常對照者(30.71±19.59 vs 21.39±14.98，P<0.05)，低于肥胖伴代謝異常者(30.71±19.59 vs 38.29±20.57，P<0.05)．

2.2 正常范圍內(nèi)不同ALT活性對MHO個(gè)體發(fā)生代謝異常性疾病的預(yù)測價(jià)值

2.2.1 ALT活性正常的MHO個(gè)體發(fā)生代謝異常性疾病的風(fēng)險(xiǎn) 隨訪的250例正常對照組中血清ALT正常者共224例，隨訪1～3年后，38例發(fā)生代謝異常性疾病，發(fā)病率為16.96%；隨訪的109例MHO組中血清ALT正常者共91例，隨訪1～3年后，45例發(fā)生代謝異常性疾病，發(fā)病率為49.45%．MHO組發(fā)生代謝異常性疾病的OR值為4.788(95%CI，2.793～8.209；P<0.05)．

2.2.2 正常范圍內(nèi)不同ALT活性對MHO個(gè)體發(fā)生代謝異常性疾病的預(yù)測價(jià)值 隨訪的109例MHO個(gè)體中血清ALT正常者共91例，將正常范圍內(nèi)ALT(≤750.15 nkat/L，1 U=16.67 nkat,下同)個(gè)體進(jìn)行四分位數(shù)分組，即Q1組：血清ALT活性≤316.73 nkat/L，Q2組：316.73 nkat/L<血清ALT活性≤395.08 nkat/L，Q3組：395.08 nkat/L<血清ALT活性≤493.43 nkat/L，Q4組：493.43 nkat/L<血清ALT活性≤750.15 nkat/L．

隨訪1～3年后，Q1組23例MHO中，6例發(fā)生代謝異常性疾病，發(fā)病率為26.09%；Q2組23例MHO中，9例發(fā)生代謝異常性疾病，發(fā)病率為39.13%；Q3組23例MHO中，16例發(fā)生代謝異常性疾病，發(fā)病率為69.57%；Q4組22例MHO中，14例發(fā)生代謝異常性疾病，發(fā)病率為63.64%；各組隨訪時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)．Q3組隨訪1～3年后，發(fā)生代謝異常性疾病的OR值為6.476(95%CI，1.789～23.444；P<0.05)．Q4組隨訪1～3年后，發(fā)生代謝異常性疾病的OR值為4.958(95%CI，1.388～17.111；P<0.05)(表1)．

表1 隨訪1～3年后，MHO個(gè)體正常范圍ALT四分位數(shù)分組發(fā)生代謝異常性疾病的OR值

2.3 正常范圍內(nèi)不同UA濃度、WBCC對MHO個(gè)體發(fā)生代謝異常性疾病的預(yù)測價(jià)值

隨訪的109例MHO個(gè)體中UA正常者共100例，將UA濃度正常(150≤c(UA)≤440 μmol/L)個(gè)體進(jìn)行四分位數(shù)分組(Q5～Q8)，Q6、Q7、Q8組與下四分位組Q5組相比，代謝異常性疾病的發(fā)生率無明顯增加，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)．

隨訪的109例MHO個(gè)體中WBCC正常者共104例，將正常范圍內(nèi)WBCC(4×109/L≤WBCC≤10×109/L)個(gè)體進(jìn)行四分位數(shù)分組(Q9～Q12)，Q10、Q11、Q12組與下四分位組Q9組相比，代謝異常性疾病的發(fā)生率無明顯增加，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)．

3 討論

MS是包括中心性肥胖、血糖、血壓及血脂異常的一種綜合征，其可顯著增加糖尿病、心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]．MHO與代謝異常的肥胖者相比，在代謝指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、甚至體內(nèi)脂肪分布等方面表現(xiàn)出明顯的不同．MHO雖然血糖、血壓及血脂水平正常，但似乎仍具有較高的發(fā)生代謝異常性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[9]．已有多項(xiàng)研究證實(shí)，ALT活性和MS及糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)[10-11]．探討ALT對MHO個(gè)體發(fā)生代謝異常性疾病的預(yù)測價(jià)值，對指導(dǎo)肥胖亞型的臨床工作具有重要的意義．

ALT在肝細(xì)胞內(nèi)的含量較豐富，當(dāng)肝細(xì)胞受到損傷或者肝細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變的情況下，其可以從肝細(xì)胞中逸出，使血清ALT活性升高[12]．Homsanit等[13]研究發(fā)現(xiàn)MS者ALT活性比非MS者高，且ALT活性升高可增加MS的患病風(fēng)險(xiǎn)．本研究發(fā)現(xiàn)MHO個(gè)體ALT活性較正常對照者升高，但比肥胖伴代謝異常者低，可見MHO個(gè)體ALT活性較正常對照者已有升高，提示可能存在早期的肝臟損害．Goessling等[11]發(fā)現(xiàn)ALT活性和MS、糖尿病、心血管疾病密切相關(guān)，提示ALT可作為代謝異常性疾病發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)．而正常范圍內(nèi)ALT能否預(yù)測MHO個(gè)體代謝異常性疾病的發(fā)生，目前尚未見報(bào)道．本研究結(jié)果顯示，隨訪1～3年后，ALT正常的MHO個(gè)體發(fā)生代謝異常性疾病的風(fēng)險(xiǎn)是正常對照者的近5倍，正常范圍內(nèi)第三及上四分位組血清ALT(即ALT>395.08 nkat/L)可預(yù)測MHO個(gè)體代謝異常性疾病的發(fā)生，提示正常范圍內(nèi)較高活性的ALT可預(yù)測MHO個(gè)體代謝異常性疾病的發(fā)生．UA和WBCC也是臨床上常見的檢測指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)其均和MS的發(fā)生密切相關(guān)[14-15]，但在本研究中并未發(fā)現(xiàn)在正常范圍內(nèi)隨著UA濃度和WBCC的升高M(jìn)HO個(gè)體發(fā)生代謝異常性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，可見ALT對MHO個(gè)體代謝異常性疾病的發(fā)生具有較獨(dú)特的預(yù)測價(jià)值．ALT升高與全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激相關(guān)[16]，而全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在MS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，可能是ALT和MHO個(gè)體發(fā)生代謝異常性疾病相關(guān)的機(jī)制之一．另外，循環(huán)中ALT活性和內(nèi)臟脂肪關(guān)系密切[17]，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是ALT活性升高的最常見原因[18]，正常范圍內(nèi)ALT處于較高活性可以預(yù)測NAFLD的發(fā)生[19-20]．NAFLD被認(rèn)為是MS的肝臟表現(xiàn)[21]．因此，正常范圍內(nèi)較高活性的ALT對MHO個(gè)體代謝異常性疾病的發(fā)生同樣具有重要的預(yù)測作用．

本研究發(fā)現(xiàn)MHO約占體檢肥胖人群的四分之一，但對其病程進(jìn)展的前瞻性研究較少，而加深對該肥胖亞型的認(rèn)識(shí)對于其防治工作具有重要的意義．本研究結(jié)果顯示ALT可能是MHO個(gè)體發(fā)生代謝異常的早期、獨(dú)立、有效的生化指標(biāo)之一，對于ALT>395.08 nkat/L的MHO個(gè)體應(yīng)及早篩查各項(xiàng)代謝異常性疾病的發(fā)生及進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)等方面的干預(yù)．

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