張煒，于洪升，于麗

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266003）

在我國，90%的鼻咽癌為低分化鱗癌，常有頸部淋巴結(jié)大，對放化療敏感。臨床研究表明，早期鼻咽癌單純放療治愈率較高，局部中晚期（T3～T4）及區(qū)域中晚期（N3～N4）病人單純放療的治愈率較低。近年來，同步放化療是局部中晚期鼻咽癌常用的綜合治療方式，大量臨床研究證實其治療效果優(yōu)于單純放療。自2001年以來，我科應(yīng)用常規(guī)分割放療同步聯(lián)合順鉑＋氟尿嘧啶（PF）方案或順鉑＋氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣（PLF）方案化療綜合治療Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌，取得了較好的效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2001年6月—2007年6月，我科收治Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌95例，男70例，女25例；均為初治病人，KPS評分≥80，病理活檢為低分化鱗癌，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移65例（68.4%），無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。血常規(guī)、生化及心電圖檢查均無異常。根據(jù)病人CT、MRI或病理資料，按照中國鼻咽癌分期工作委員會推出的鼻咽癌2008分期標(biāo)準(zhǔn)分期，Ⅲ期58例，Ⅳa期37例。其中單純放射治療46例（RT組），同步放化療治療49例（CCRT組）。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 兩組均采用常規(guī)分割放療，放射源選用6 MV的X線，體外照射，每次2 Gy，每周5次，熱塑面罩固定，CT定位，鼻咽部用面頸聯(lián)合野照射，DT 38～40 Gy／（19～20）F，后縮野局部避脊髓加量至70～76 Gy／（35～38）F，若鼻咽腫瘤殘留或顱底、副鼻竇受侵，則增加照射劑量6～10 Gy；頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域照射劑量為DT 65～70 Gy／（32～35）F，預(yù)防照射DT 50～54 Gy／（25～27）F。1.2.2 化學(xué)治療 CCRT組采用3周期PF方案：順鉑30 mg／m2第1～3天，氟尿嘧啶500 mg／m2第1～5天，緩慢持續(xù)靜滴8 h；或采用PLF方案：順鉑30 mg／m2第1～3天，氟尿嘧啶500 mg／m2第1～5天，緩慢持續(xù)靜滴8 h，亞葉酸鈣200 mg／m2第1～5天。放療第一天同步行第1周期化療，每周期化療間隔21 d。每周復(fù)查1次血常規(guī)，治療4周后復(fù)查肝腎功能。若白細(xì)胞＜3.0×109／L，暫停放化療，給予升白細(xì)胞治療；若病人嘔吐或皮膚黏膜反應(yīng)嚴(yán)重導(dǎo)致不能耐受或病人拒絕化療，則減少化療療程或終止化療。

1.3 觀察指標(biāo)

放化療期間每周復(fù)查血常規(guī)1～2次，隨訪血常規(guī)結(jié)果及毒性反應(yīng)。治療結(jié)束后2～3個月復(fù)查鼻咽CT，評價療效。近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)：按1981年WHO實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)［1］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。遠(yuǎn)期療效指標(biāo)：包括生存率（1、3、5年）、鼻咽局部控制率、頸部局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率等。毒性反應(yīng)按RTOG標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一分級評價［2］。

1.4 隨訪

放療結(jié)束后1個月、6個月、1年分別進(jìn)行隨訪。生存＞1年者每6個月隨訪1次，＞3年者每1年隨訪1次。全組病例隨訪至2010年10月31日，隨訪時間41～113個月，中位隨訪時間77個月。隨訪內(nèi)容包括顱腦CT或MRI、胸部及腹部CT、骨ECT，隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0及PPMS 1.5［3］統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，近期療效指標(biāo)應(yīng)用直接計算法；使用壽命表法計算時點(diǎn)生存率、局部控制率等遠(yuǎn)期指標(biāo)，Log－rank test對其進(jìn)行顯著性檢驗；組間毒性反應(yīng)比較采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 治療的順應(yīng)性

兩組病人全部按計劃完成放療，CCRT組47例（95.9%）完成同期放化療，1例因Ⅳ度骨髓抑制停止化療，1例因Ⅲ度骨髓抑制及Ⅱ度胃腸道反應(yīng)只完成2周期化療。

2.2 毒性反應(yīng)

毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為急性毒性反應(yīng)，CCRT組和RT組病人的3級以上口腔黏膜炎的發(fā)生率分別為57.1%（28／49）和39.1%（18／46）（χ2＝3.08，P＞0.05）；兩組3級以上胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率分別為22.4%（11／49）和0（0／46），差異有顯著意義（χ2＝11.70，P＜0.05）；兩組3級以上骨髓抑制的發(fā)生率分別為16.3%（8／49）和4.3%（2／46），差異無顯著性（χ2＝3.16，P＞0.05）。

2.3 兩組療效比較

2.3.1 近期療效 兩組病人完全緩解率、總退縮率、頸部淋巴結(jié)緩解率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.72～7.19，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效的比較（例（χ／%））

2.3.2 遠(yuǎn)期療效 CCRT組和RT組1年生存率分別為93.9%和80.4%，兩組比較差異有顯著性（χ2＝4.24，P＜0.05）；局部控制率分別為95.9%和87.0%，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為91.8%、82.6%，兩組比較差異無顯著性（P＞0.05）。CCRT組3年生存率、鼻咽局部控制率、頸部局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為71.4%、77.6%、69.4%和65.3%，RT組分別為56.5%、63.0%、54.3%和47.8%，兩組比較，除無轉(zhuǎn)移生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，其他指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.28～4.40，P＜0.05）。5年隨訪結(jié)果表明，CCRT組和RT組發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位時間分別為1.83年（22個月）和1.33年（16個月），5年生存率分別為57.1%（28／49）和47.8%（22／46），無轉(zhuǎn)移生存率分別為61.2%（30／49）和 41.3%（19／46），兩組以上指標(biāo)比較差異均有顯著性（χ2＝3.96～8.26，P＜0.05）。

3 討 論

近年來很多臨床試驗報道，放化療聯(lián)合治療對局部晚期鼻咽癌療效的增益是肯定的，法國的一項Meta分析結(jié)果表明，放化療聯(lián)合治療可使局部晚期鼻咽癌的5年OS及無事件生存率分別提高6%和10%［4］。2009年 ，香港HUI等［5］對65例 Ⅲ～ⅣB期鼻咽癌病人采用兩周期順鉑和多西紫杉醇的誘導(dǎo)化療，治療結(jié)果顯示，3年生存率分別為94.1%和67.7%，差異有顯著性。胡丹等［6］比較誘導(dǎo)化療加放射治療和同期放化療治療鼻咽癌的效果，治療結(jié)束時，兩組腫瘤殘留率差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而治療后3個月腫瘤殘留率、1～3年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。HUANG等［7］報道，將408例鼻咽癌病人隨機(jī)分為誘導(dǎo)化療＋同步放化療組（IC－CCRT）和誘導(dǎo)化療＋單純放療組（IC－RT）進(jìn)行治療，兩組無進(jìn)展生存率、局部控制率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?？梢姡琁C－CCRT方案在局部進(jìn)展期鼻咽癌中應(yīng)用未能提高總生存率。

放化療聯(lián)合治療中以同期放化療的作用最為明確。同步放化療可以改善晚期鼻咽癌的預(yù)后，提高局部控制率、遠(yuǎn)期生存率及生存質(zhì)量，毒性反應(yīng)能被病人耐受。其理論基礎(chǔ)及臨床優(yōu)勢：①化療可增加放療敏感性并與放療有協(xié)同作用。一些對頭頸部腫瘤敏感的藥物如順鉑、氟尿嘧啶、紫杉醇等均作用于腫瘤細(xì)胞的DNA合成期，使腫瘤細(xì)胞對放化療的反應(yīng)同步化，起到對放療的增敏作用；化療時使用的細(xì)胞毒性藥物對放療后腫瘤細(xì)胞的亞致死性損傷及潛在致死性損傷修復(fù)有抑制作用，與放療具有協(xié)同作用。②治療手段的空間合作，即一種治療手段所達(dá)不到的解剖部位可通過另外一種治療手段完成。放療只能殺傷局部腫瘤，而化療能有效地控制、阻斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的途徑。因此，探討適合治療鼻咽癌的放化療方案是臨床上重要的任務(wù)。

LIN等［8］的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，鼻咽癌同步放化療組的總生存率優(yōu)于單純放療組，中晚期病人采用立體定向放射治療及同步化療取得了較滿意的療效。原發(fā)腫瘤1個月、6個月及1年的完全緩解率分別為87.5%、90.6%、93.7%，頸部淋巴結(jié)的完全緩解率分別為91.5%、94.9%、98.3%，1、3、5年總生存率分別為91.5%、80.4%、62.5%，毒性反應(yīng)少，耐受性好。AL－A MRO等［9］應(yīng)用 Meta分析方法，分析了1970—2005年間的8個前瞻性研究共1 753例局部晚期鼻咽癌病人的資料，認(rèn)為放療同期聯(lián)合順鉑化療是治療局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)方案；放化療聯(lián)合治療同單純放療比較，3、5年總生存率分別提高了6%和10%。2006年，LEE等［10］報道了香港鼻咽癌研究組9902試驗的初步結(jié)果，AF加同期化療與單純加速放療組相比，較好地控制了腫瘤，但急性毒性反應(yīng)發(fā)生率也顯著增高。2008年，楊安奎等［11］對中國大陸地區(qū)局部晚期鼻咽癌同步放化療的臨床研究進(jìn)行了Meta分析（18項臨床研究，n＝1 993），結(jié)果顯示，與單純放療相比，同步放化療病人的3年和5年生存率分別提高12%和11%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率降低12%。

本文結(jié)果顯示，CCRT組病人的近期療效指標(biāo)如腫瘤完全消退率等高于RT組。其原因是：未經(jīng)治療的腫瘤血管豐富，化療藥物可較好地到達(dá)原發(fā)灶，殺滅增殖周期中的腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷；同時化療藥物可降低腫瘤中乏氧細(xì)胞比例，發(fā)揮放射增敏作用，使更多的腫瘤細(xì)胞被放射線殺滅，從而提高局部控制率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。RT組僅給予病人單純放射治療，腫瘤完全消失的可能性較小，周邊的微小病灶或亞臨床病灶也未被控制，因此治療后易復(fù)發(fā)。放療可導(dǎo)致肌肉纖維化，并可使局部血管腔變窄、閉鎖，腫瘤復(fù)發(fā)時再給予化療藥物其濃度很難達(dá)到腫瘤細(xì)胞的致死量，故腫瘤未被較好地控制而發(fā)生擴(kuò)增、轉(zhuǎn)移。

頭頸部放療是導(dǎo)致不良反應(yīng)的主要原因，我們需對病人進(jìn)行相應(yīng)處理以保證放療的順利進(jìn)行。對于口腔口咽黏膜反應(yīng)處理主要是保持口腔衛(wèi)生，若出現(xiàn)口腔潰瘍，可予錫類散局部治療，必要時予以地塞米松及維生素C靜脈輸液治療以減輕口腔反應(yīng)。本文CCRT組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的病人，給予托烷司瓊、胃復(fù)安、苯海拉明、地塞米松等處理后，均能較好耐受；對于骨髓抑制病人可給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子肌肉注射。在靜滴順鉑過程中，應(yīng)進(jìn)行水化并鼓勵病人多飲水。

綜上所述，常規(guī)分割放療同步聯(lián)合PF或PLF化療可提高局部晚期鼻咽癌的緩解率，并有提高局部控制率及生存率的趨勢。但由于本文病例數(shù)較少，導(dǎo)致CCRT組與RT組部分局部控制率及生存率數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可加大病例數(shù)進(jìn)行隨訪及研究?；熢黾恿斯撬杓拔改c道毒性反應(yīng)，但大多數(shù)病人可耐受，臨床上要根據(jù)病人具體情況，采用一些輔助措施，使毒性反應(yīng)降至最低。

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