聶容榮 指導(dǎo):符文彬

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東省廣州市大德路111號，510120)

腦卒中后抑郁癥(Post Stroke Depression，PSD)是指腦卒中發(fā)生后出現(xiàn)的以情緒低落、活動機能減退、思維功能遲緩為主要特征的一類情感障礙。近年來，隨著社會人群老齡化和心腦血管疾病發(fā)生率的居高不下，PSD有逐年增加的趨勢。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)、測評工具、研究人群等因素的差異，國內(nèi)外報道的PSD發(fā)病率不盡相同。PSD的發(fā)病機制尚不清楚，主要有2種學(xué)說，一為原發(fā)性內(nèi)源機制學(xué)說;一為反應(yīng)性機制學(xué)說。目前PSD的臨床治療主要采用抗抑郁藥，如三環(huán)類(如阿米替林)、四環(huán)類(如馬普替林)、單胺氧化酶抑制劑(如嗎氯貝胺)，以及新型抗抑郁藥物如選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(如鹽酸氟西汀)等［1］。但是抗抑郁藥存在副作用多、禁忌癥多，成癮性大，價格昂貴等問題，所以針灸的適應(yīng)性廣、不良反應(yīng)少、花費較低就成為一大優(yōu)勢。目前國內(nèi)外有不少有關(guān)針灸治療腦卒中后抑郁癥的臨床試驗，但尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評價。鑒此，本研究按照系統(tǒng)評價的研究方法，比較針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥的有效性和安全性的差異。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法，語種為中、英文。

1.1.2 研究對象 患者的年齡、性別、病例來源不限。有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，第一診斷為腦卒中，診斷級別不限;抑郁癥的診斷國內(nèi)以中國精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD)為準(zhǔn)，最新版為第三版［2］;國外常用標(biāo)準(zhǔn)有美國精神障礙分類系統(tǒng)(DSM)，最新版為第四版［3］，或《疾病及有關(guān)健康問題的國際分類》(ICD－10)中的第五章精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 治療方法 治療組采用針灸療法(其中針具材料、治療選穴、實施手法、留針時間及療程不限);對照組采用西藥治療(藥物種類不限)。其中針灸療法的具體種類以第七版國家級規(guī)劃教材《刺法灸法學(xué)》為選擇標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) HAMD(漢密爾頓抑郁量表)減分率、HAMD評分、SDS(抑郁自評量表)評分、CGI(臨床總體印象量表)評分、SERS(Asberg氏抗抑郁藥副反應(yīng)量表)評分、TESS(副作用量表)評分、不良反應(yīng)事件發(fā)生率等各項指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻;治療組干預(yù)措施除采用針刺療法外，還使用了西藥治療。

1.3 檢索策略 采用電子檢索，國內(nèi)有中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM，1979－2010年)、中國知網(wǎng)(CNKI，1979－2010年)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP，1989－2010年)和萬方數(shù)字化期刊群(WF，1998－2010年)，其中中國知網(wǎng)包括中國期刊文獻數(shù)據(jù)庫、重要會議全文數(shù)據(jù)庫、碩博學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫;國外有Pubmed(1966－2010年)、Embase(1980－2010年)和 Cochrane Library(Issue 4，2010年)。不能獲取的全文，則輔以手工檢索廣州中醫(yī)藥大學(xué)圖書館過刊資料庫。中文檢索詞為針灸、針刺、腦卒中后抑郁癥、中風(fēng)后抑郁癥等。英文檢索詞為:Acupuncture、Post stroke depression、Depression after stroke等。所有檢索均截至2010年11月30日。

1.4 評價方法

1.4.1 資料提取 兩位評價者獨立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗閱讀全文，以確定是否真正納入。兩位評價者交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分岐而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第三位評價者決定其是否納入。

1.4.2 質(zhì)量評價 按照Cochrane Review Handbook 5.0推薦使用的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn):偏倚風(fēng)險評估工具，包括6個方面［5］:1)隨機分配方法;2)分配方案隱藏;3)對研究對象、治療方案實施者、結(jié)果測量者采用盲法;4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;5)選擇性報告研究結(jié)果;6)其他偏倚來源。針對每一項研究結(jié)果，對上述6條作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。1)、2)、5)是評估每一篇納入研究的偏倚風(fēng)險，其余3條則需針對每一篇納入研究中的不同研究結(jié)果進行評估，強調(diào)同一研究中不同結(jié)果受偏倚影響程度不同。兩位評價者交叉核對納入試驗的質(zhì)量評價結(jié)果，對有分歧而難以確定則通過討論或由第三位評價者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man5.0.22軟件進行Meta分析。各研究間進行異質(zhì)性檢驗，以P＜0.1為檢驗水準(zhǔn)，當(dāng)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時采用固定效應(yīng)模型;如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時盡可能找出異質(zhì)性的來源，如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD);分類變量采用相對危險度(RR)，兩者效應(yīng)量均用95%CI表示，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對其進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 按檢索策略和資料收集方法，共查到相關(guān)文獻420篇，其中會議論文3篇、學(xué)位論文15篇、期刊論文402篇。發(fā)表語種均為中文，雖然有20篇國外數(shù)據(jù)庫收錄的文獻，但實際上都是中文文獻。經(jīng)閱讀文題、摘要、全文后，最終納入共23篇隨機對照試驗，共2435例患者。具體文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 研究特征 見表1。

2.2.1 研究類型 僅有1項試驗［6］是多中心隨機對照試驗，其余均為單個隨機平行對照試驗。

2.2.2 研究對象 除2篇［7－8］沒有交代納入病例來源，其余研究對象均為門診和/或住院病例。腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)有15項試驗采用1995年第四屆腦血管病會議制定的《各類腦血管病診斷要點》，有3項試驗［9－11］采用1986年第二屆腦血管病會議制定的標(biāo)準(zhǔn)，其余試驗的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一。抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)有20項試驗采用CCMD系列標(biāo)準(zhǔn)，有2項試驗［9，12］采用DSM系列標(biāo)準(zhǔn)，另有2項試驗［6，13］同時還采用了中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《中風(fēng)病診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》。8 項試驗［7，11－17］交代了納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.3 干預(yù)措施 治療組均為針灸療法，2項［6，8，16］采用電針;1項［15］采用穴位敷貼;1項［7］采用針刺配合穴位注射;其余均為針刺技術(shù)。納入試驗大多采用5－HT再攝取抑制劑鹽酸氟西汀作為對照西藥;僅有2項試驗［7，18］采用阿米替林作為對照;另 1 項試驗［10］對照組是安定。

2.2.4 測量指標(biāo) 18項試驗采用HAMD(24項版本)評分，其中13項試驗還測量其減分率;4項試驗［7，11，15，19］采用 HAMD(17 項版本)評分及其減分率。5 項試驗［11－12，18，20］采用 SDS 評分。1 項試驗［11］采用SCAG 評分。在報道不良反應(yīng)方面，2項試驗［8，21］分別采用TESS評分和SERS評分量表;10項試驗對不良反應(yīng)事件的發(fā)生情況進行了描述性分析。

2.3 質(zhì)量情況 大多數(shù)納入試驗質(zhì)量不高(見圖2)，納入的 22 項試驗中，8 項［6，12，15，17，19，22－24］隨機數(shù)表產(chǎn)生隨機序列，1 項［20］采用計算器，3 項采用［10－11，16］計算機，其余僅提及隨機字樣。沒有一項試驗采用分配隱藏，僅有 1項試驗［6］采用測量者盲法。4項試驗［7－9，23］報道了病例脫落情況，但均未采用意向性分析(ITT)。另有2項試驗［10，23］報道了隨訪情況。除3項試驗［6，22，25］沒有描述基線資料外，其余均交待了基線情況和可比性。具體各個試驗的偏倚分析見圖3。

2.4 有效率評價(24項HAMD減分率) 共納入13項試驗［6，9－10，13－14，16－17，23－24，26－27］，均采用 24 項 HAMD減分率計算有效率，而且減分率標(biāo)準(zhǔn)均為:HAMD評分減分率=［(治療前總分－治療后總分)/治療前總分］×100%，痊愈:HAMD減分率≥75%;顯效:HAMD減分率≥50%;有效:HAMD減分率≥25%;無效:HAMD減分率＜25%(見圖4)。

圖2 納入試驗的偏倚風(fēng)險分析

圖3 納入試驗的偏倚風(fēng)險總結(jié)

表1 納入研究的特征

2.4.1 針灸VS鹽酸氟西汀 納入8項試驗［6，9，13－14，23－24，26－27］，在第 8 周測量結(jié)局的有 5 項，Meta分析結(jié)果顯示2組有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.15，%95CI(1.07，1.24)］。在第5周測量有統(tǒng)計學(xué)意義，在第4、6周均無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥有效率(24項HAMD減分率)比較

2.4.2 針灸VS安定 納入1項試驗［10］，結(jié)果顯示2組在有效率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.99，%95CI(1.24，3.18)］。

2.5 有效率評價(17項HAMD減分率) 共納入3項試驗［7，11，19］，均采用 17 項 HAMD 減分率計算有效率，而且減分率標(biāo)準(zhǔn)均為:HAMD評分減分率=［(治療前總分－治療后總分)/治療前總分］×100%。痊愈:HAMD減分率≥75%;顯效:HAMD減分率≥50%;有效:HAMD減分率≥25%;無效:HAMD減分率＜25%(見圖5)。

圖5 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥有效率(17項HAMD減分率)比較

2.5.1 針灸VS鹽酸氟西汀 納入2項試驗［7，19］，結(jié)果顯示2組在有效率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.03，%95CI(0.88，1.21)］。

2.5.2 針灸VS阿米替林 納入1項試驗［11］，結(jié)果顯示2組在有效率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.06，%95CI(0.92，1.21)］。

圖6 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥24項HAMD評分比較

圖7 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥17項HAMD評分比較

2.6 24項HAMD評分情況評價(見圖6) 共納入17項試驗［6，8－10，13－14，16－18，21－24，26－27］，均采用 24 項 HAMD評分量表。

2.6.1 針灸VS鹽酸氟西汀 納入15項試驗［6，8－9，12－14，26－27］。在第 1 周測量的結(jié)局的有 1 項試驗［8］，結(jié)果顯示2組有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD= －3.80，%95CI(－7.64，0.04)］。在第5周測量的結(jié)局的有1項試驗［16］，顯示 2組有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD= －1.94，%95CI(－3.69，－0.19)］。在第2、4、6、8、24 周均無差異。

2.6.2 針灸VS阿米替林 納入1項試驗［18］，結(jié)果顯示2組有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD=－3.29，%95CI(－4.01，－2.57)］。

2.6.3 針灸VS安定 納入1項試驗［10］，結(jié)果顯示2組有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD= －13.55，%95CI(－18.72，－8.38)］。

2.7 17項HAMD評分情況評價(見圖7) 共納入3項試驗［7，15，19］，均采用 17 項 HAMD 評分量表。

2.7.1 針灸VS鹽酸氟西汀 納入2項試驗［15，19］，在第4周測量的結(jié)局時，結(jié)果顯示2組有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD= －1.15，%95CI(－2.01，－0.30)］。在第2、6周時沒有差異。

2.7.2 針灸VS阿米替林 納入1項試驗［7］，在第2、4、8周測量結(jié)局時，結(jié)果顯示2組比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.8 SDS評分情況評價(見圖8) 共納入4項試驗［11－12，18，20］。針 灸 VS 鹽 酸 氟 西 汀 有 3 項 試驗［11－12，20］，在第 4、8 周測量結(jié)局均有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD= －6.02，%95CI(－8.73，－3.30)、WMD= －9.37，%95CI(－11.08，－7.66)］;針灸 VS阿米替林有1項試驗［18］，結(jié)果顯示2組比較有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD= －6.18，%95CI(－8.40，－3.96)］。

2.9 安全性評價 共有12項試驗報道了不良反應(yīng)情況，其中有 2 項試驗［8，21］分別采用 TESS 評分和 SERS評分量表。劉金蘭等［21］的評估結(jié)果顯示2組SERS評分比較有統(tǒng)計學(xué)意義，即針灸組不良反應(yīng)的發(fā)生率低于西藥組(見圖9)。周志明等［8］的評估結(jié)果顯示2組TESS量表總分比較有統(tǒng)計學(xué)意義，針灸組無明顯不良反應(yīng);西藥組有口干、惡心、食欲減退(厭食)、乏力(疲倦)等。其余試驗的描述性分析均顯示針灸組沒有或僅有輕微不良反應(yīng)，而西藥組有頭暈、嗜睡、困倦、惡心、口干、失眠、心電圖異常等諸多不良反應(yīng)。

2.10 其他結(jié)局情況 有1項試驗［11］采用SCAG評分，結(jié)果顯示在第四周時，2組比較無統(tǒng)計學(xué)意義［WMD= －1.45，%95CI(－3.65，0.75)］。有1項試驗［19］評價平均起效時間，結(jié)果顯示2組有統(tǒng)計學(xué)意義［WMD= －4.38，%95CI(－6.76，－2.00)］，即針灸組平均起效時間更短。

圖8 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥SDS評分比較

圖9 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥SERS評分比較

3 討論

本系統(tǒng)評價共納入21項隨機對照試驗，共有2095例患者。納入試驗大多是小樣本隨機對照試驗，而且方法學(xué)質(zhì)量不高，僅有1項小樣本、多中心試驗［6］。例如:12項試驗僅提及隨機字樣，隨機方法可能存在問題;所有試驗未描述是否實施分配隱藏，因此可能造成選擇性偏倚;3項試驗沒有描述基線情況，基線情況不清楚也可能導(dǎo)致選擇性偏倚。總之，納入試驗質(zhì)量不高，會導(dǎo)致臨床異質(zhì)性和結(jié)果的偏倚。而且樣本含量小，易受機遇因素影響并增加偏倚產(chǎn)生的機會，所以我們需要謹(jǐn)慎對待評價結(jié)果。在今后的針灸陽性對照的臨床試驗中，設(shè)計大樣本、多中心，并嚴(yán)格執(zhí)行分配隱藏和盲法評價是未來的發(fā)展方向。

我們把針灸作為一個整體進行研究，涉及的針刺方法有毫針、穴位注射、電針和穴位埋線等，對照的西藥有3種:鹽酸氟西汀、阿米替林及安定。Meta分析顯示針灸治療腦卒中后抑郁癥的療效與這些西藥比較療效優(yōu)勢尚不能確定，但是不良反應(yīng)少。納入試驗均為優(yōu)效性研究，但是根據(jù)評價結(jié)果提示，針灸治療腦卒中后抑郁癥和西藥相比很可能等效，所以在今后的研究中，我們能不能設(shè)計嚴(yán)格的等效性或非劣性試驗驗證這個假設(shè)，如果能證實，針灸就可以作為一種替代西藥，同時安全性更高的干預(yù)措施使用在腦卒中后抑郁癥患者身上。

綜上所述，針灸治療腦卒中后抑郁癥的療效與西藥相比，優(yōu)勢尚不能確定，需要更多高質(zhì)量的隨機對照試驗來進一步證實。我們建議在今后研究中應(yīng)該設(shè)計嚴(yán)格、實用的大樣本、多中心隨機對照試驗，以評價針灸與西藥在腦卒中后抑郁癥上的臨床療效。

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