蘇暢，趙云麗，孫婷，于治國（沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽1 1 0 0 1 6）

毛細(xì)管氣相色譜法檢查鹽酸美普他酚原料藥中1 0種殘留溶劑

蘇暢＊，趙云麗，孫婷，于治國#（沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽1 1 0 0 1 6）

目的：建立了測定鹽酸美普他酚原料藥中正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、甲苯和乙苯1 0種溶劑殘留量的分析方法。方法：采用毛細(xì)管氣相色譜法，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，丙酮為內(nèi)標(biāo)。色譜柱為DB-WAX，進樣口溫度為2 5 0℃，氫火焰離子化檢測器溫度為2 5 0℃，程序升溫。結(jié)果：1 0種殘留溶劑在考察的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，r為0.9 9 8 1～0.9 9 9 9；平均加樣回收率為9 4.7%～1 0 6.0%（RSD＝1.2%～4.0%）。結(jié)論：該方法操作簡單、方法靈敏、結(jié)果準(zhǔn)確，可用于鹽酸美普他酚原料藥中殘留溶劑檢查。

鹽酸美普他酚；毛細(xì)管氣相色譜法；殘留溶劑

美普他酚化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡相似，是μ1選擇性激動藥，屬于阿片類鎮(zhèn)痛藥。目前臨床使用的阿片類鎮(zhèn)痛藥大多伴有成癮性，與之相比，美普他酚具有副作用小、無成癮性的特點，是嗎啡、杜冷丁、曲馬多等理想的替代品[1]。鹽酸美普他酚（MH）是美普他酚的鹽酸鹽，其在合成過程中使用了正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、乙苯、甲苯等二類和三類有機溶劑[2]。為有效控制藥品質(zhì)量，保證用藥的安全性，筆者按照《中國藥典》（2 0 1 0年版）二部[3]中關(guān)于有機溶劑殘留量測定的相關(guān)技術(shù)規(guī)范，并參考有關(guān)文獻(xiàn)[4～6]采用毛細(xì)管氣相色譜法，以丙酮為內(nèi)標(biāo)，以N，N-二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑，同時測定以上1 0種溶劑的殘留量。結(jié)果表明，該方法操作簡單、方法靈敏、結(jié)果準(zhǔn)確，可用于MH原料藥中殘留溶劑檢查。

1 儀器與試藥

7 8 9 0 A氣相色譜儀、氫火焰離子化檢測器（FID）（美國安捷倫公司）；BP1 1 0 S電子天平（德國賽多利斯集團）。

MH原料藥（沈陽藥科大學(xué)有機化學(xué)實驗室提供，批號：0 9 0 9 2 0、0 9 0 9 2 2、0 9 0 9 2 5，純度：9 9.7%、9 9.9%、9 9.7%）；正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、乙苯、甲苯、DMF、丙酮（色譜純，天津市康科德化學(xué)試劑有限公司）。

2 方法與結(jié)果

＊碩士研究生。研究方向：中、西藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。E-mail：suchang 1 9 8 6 0 4 0 2@1 2 6.com

#通訊作者：教授，博士。研究方向：中藥復(fù)方藥動學(xué)及質(zhì)量控制。電話：0 2 4-2 3 9 8 6 2 9 5。E-mail：yzg-cnn@1 6 3.com

2.1 色譜條件

色譜柱：DB-WAX（3 0m×0.3 2mm，0.2 5μm）；進樣口溫度：2 5 0℃；程序升溫，柱溫：4 0℃維持7 min，以4 0℃·min－1的速率升至1 8 0℃，維持2 min；FID檢測器溫度：2 5 0℃；進樣體積：1 μL；分流比：5 0∶1；載氣：氮氣；流速：1.0 mL·min－1。

2.2 溶液的制備

2.2.1 內(nèi)標(biāo)溶液。精密稱取丙酮3 2 5.1mg，置于5 0mL量瓶中，用DMF稀釋至刻度，搖勻，作為內(nèi)標(biāo)貯備液。精密量取貯備液2.5 mL，置于2 0 0 mL量瓶中，用DMF稀釋至刻度，搖勻，即得，其濃度為8 1.3 μg·mL－1。

2.2.2 對照品貯備液。精密稱取正己烷3 0.0mg、正庚烷4 9 6.1mg、四氫呋喃7 5.6mg、乙酸乙酯4 8 4.8mg、甲醇2 9 7.2 mg、異丙醇5 2 7.5 mg、乙醇5 0 0.0 mg、乙腈4 3.6 mg、乙苯1 6 0.1 mg、甲苯9 1.5 mg，置于同一5 0 mL量瓶中，用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品貯備液Ⅰ。精密量取此貯備液2 mL，置于1 0 0 mL量瓶中，用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品貯備液Ⅱ。

2.2.3 供試品溶液。取MH原料藥約0.2 g，精密稱定，置于1 0 mL量瓶中，用內(nèi)標(biāo)溶液溶解、振搖、稀釋至刻度，即得。

2.2.4 對照品溶液。精密量取對照品貯備液Ⅰ0.1mL，置于1 0 mL量瓶中，用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.3 系統(tǒng)適用性試驗

取空白（DMF）和“2.2”項下對照品溶液和供試品溶液，進樣分析，記錄色譜。結(jié)果表明上述1 0種溶劑分離良好，理論板數(shù)不低于5 0 0 0，色譜詳見圖1。

2.4 線性關(guān)系考察

圖1 氣相色譜圖A.空白；B.對照品；C.供試品；1.正己烷；2.正庚烷；3.丙酮；4.四氫呋喃；5.乙酸乙酯；6.甲醇；7.異丙醇；8.乙醇；9.乙腈；1 0.甲苯；1 1.乙苯Fig 1 GC chromatograms A.blank sample；B.substance control；C.test sample；1.n-hexane；2.n-heptane；3.acetone；4.tetrahydrofuran；5.ethylacetate；6.methanol；7.isopropanol；8.ethanol；9.acetonitrile；1 0.toluene；1 1.phenylethane

精密量取對照品貯備液Ⅱ2.5、3.5、5.0、7.5、1 0.0 mL，分別置于1 0 mL量瓶中，用內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻。進樣分析，每一濃度進樣2次，以被測溶劑與丙酮峰面積比值平均值為縱坐標(biāo)（Y），被測溶劑濃度為橫坐標(biāo)（X），進行回歸分析，結(jié)果見表1。

表1 10種殘留溶劑的線性關(guān)系結(jié)果（n＝5）Tab 1Linear relationship of 10residual solvents（n＝5）

2.5 精密度和重復(fù)性試驗

取對照品溶液連續(xù)進樣6次，計算正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙苯與丙酮峰面積比值的RSD分別為1.2%、1.2%、2.4%、0.4%、0.8%、0.5%、0.4%、2.0%、1.2%、1.0%，表明方法精密度良好。

取MH原料藥（批號：0 9 0 9 2 5），分別制備供試品溶液6份，進樣分析，結(jié)果，檢出乙醇?xì)埩袅繛?.1 6%（RSD＝0.9%），其他溶劑均未檢出，表明方法重復(fù)性良好。

2.6 加樣回收率試驗

取MH原料藥（批號：0 9 0 9 2 5）約0.2 g，精密稱定，置于1 0 mL量瓶中，共9份，分別精密加入對照品貯備液Ⅱ2.5、5.0、7.5 mL，各3份，用內(nèi)標(biāo)溶液溶解并振搖、稀釋至刻度。進樣分析，每一濃度對照溶液連續(xù)進樣3次，以平均峰面積比值計算各溶劑含量?？鄢龢悠分幸阎軇┑臍埩袅?，以測得量與加入量相比較計算回收率，結(jié)果見表2。

2.7 溶液穩(wěn)定性試驗

取對照品溶液，于室溫下放置0、4、8、2 4 h，進樣分析、測定；結(jié)果，正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙苯在2 4 h內(nèi)測得的峰面積的RSD分別為2.0%、1.1%、1.9%、0.9%、1.2%、1.2%、1.2%、3.3%、0.9%、1.0%，表明溶液在室溫放置2 4 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.8 檢測限和定量限試驗

取對照品溶液按逐步稀釋法進行測定，以信噪比約為3和1 0時各溶劑濃度作為檢測限和定量限。結(jié)果顯示，正己烷、正庚烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙苯檢測限分別為0.8、0.4 5、2.4、2.1、2.8、2.0、2.6、0.9、0.8、0.3 μg·mL－1，定量限分別為2.5、1.2 5、5.6、5.2、6.3、5.1、7.7、2.7、1.9、0.6 μg·mL－1。

2.9 樣品測定

取MH原料藥3批（批號：0 9 0 9 2 0、0 9 0 9 2 2、0 9 0 9 2 5），分別制備供試品溶液；另取對照品溶液，均進樣分析。結(jié)果，檢出乙醇?xì)埩袅糠謩e為0.1 5%、0.1 6%、0.1 6%，其他溶劑均未檢出。乙醇的殘留量低于0.5%，符合《中國藥典》相關(guān)規(guī)定[3]。

表2 回收率試驗結(jié)果（n＝9）Tab 2 Results of recovery tests（n＝9）

3 討論

MH極易溶于水，但水作為溶劑易致毛細(xì)管內(nèi)涂制的聚乙二醇等親水性固定液的保留指數(shù)增加，對色譜柱造成傷害；此外待測的1 0種殘留溶劑的沸點在7 0～1 4 0℃之間。綜合考慮以上2種因素，最終選用沸點為1 5 2.8℃的DMF為溶劑，既可以溶解樣品，又不干擾測定。

待測的1 0種殘留溶劑的沸點和極性均有不同程度的差異，筆者在前期選擇用DB-1 7、AC-2 0和DB-WAX 3種類型的色譜柱進行試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)待測的1 0種殘留溶劑在DB-WAX毛細(xì)管色譜柱上分離效果優(yōu)于其他2種。除甲苯和乙苯外，其他8種溶劑沸點均在1 0 0℃以下，經(jīng)試驗起始柱溫從4 0℃的條件下進行程序升溫，結(jié)果分離效果好，基線平穩(wěn)，分析時間短。

根據(jù)所測1 0種殘留溶劑在極性色譜柱上的保留值[3]，選擇丙酮為內(nèi)標(biāo)，經(jīng)試驗不干擾測定。用內(nèi)標(biāo)溶液制備對照品貯備液、對照品溶液和供試品溶液，以減少分別加入內(nèi)標(biāo)溶液所導(dǎo)致的誤差，使操作更簡單。

[1] 湯 光.現(xiàn)代藥物學(xué)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1 9 9 7：2 4 6.

[2] 鄭麗敏，宋宏銳，王玉玲.美普他酚的合成工藝研究[J].精細(xì)化工中間體，2 0 1 0，4 0（4）：2 7.

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Determination of 10Residual Solvents in Meptazinol Hydrochloride by Capillary Gas Chromatography

SU Chang，ZHAO Yun-li，SUN Ting，YU Zhi-guo
（School of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 1 1 0 0 1 6，China）

OBJECTIVE：To develop the method for simultaneous determination of residual solvents（n-hexane，n-heptane，tetrahydrofuran，ethyl acetate，methanol，isopropanol，ethanol，acetonitrile，toluene and phenylethane）in meptazinol hydrochloride.METHODS：Capillary GC method was adopted.The solvent was dimethylformamide and the internal standard was acetone.The residual solvents were separated on DB-WAX column with FID detector.The injector temperature was 2 5 0℃，and detector temperature was 2 5 0℃ with column temperature programming.RESULTS：The good linear relation of 1 0kinds of solvents were achieved（r＝0.9 9 81～0.9 9 99）.The average recoveries were ranged from 9 4.7%～1 0 6.0%（RSD＝1.2%～4.0%）.CONCLUSION：The method is simple，sensitive and accurate；it is suitable for the determination of the residual solvents in meptazinol hydrochloride.

Meptazinol hydrochloride；Capillary gas chromatography；Residual solvent

R9 2 7.2；R9 7 1+.3

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）3 3-3 1 4 0-0 2

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.2 7

2 0 1 1-0 9-1 8

2 0 1 1-1 1-0 1）