馮柳，曹晨，于元元，胡元佳，王一濤（澳門(mén)大學(xué)中華醫(yī)藥研究院/中藥質(zhì)量控制國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，澳門(mén)）

1991－2010年26個(gè)撤市藥品分析

馮柳＊，曹晨，于元元，胡元佳，王一濤#（澳門(mén)大學(xué)中華醫(yī)藥研究院/中藥質(zhì)量控制國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，澳門(mén)）

目的：分析撤市藥品，為制藥企業(yè)保證產(chǎn)品在市場(chǎng)的穩(wěn)定性提供參考。方法：對(duì)由艾美仕市場(chǎng)研究公司及美國(guó)FDA 1991－2010年公布的26個(gè)撤市藥品進(jìn)行治療類(lèi)別，藥品研發(fā)過(guò)程中的合作、并購(gòu)、專(zhuān)利情況，不同時(shí)間撤市藥品的數(shù)量，退市時(shí)間與替代藥品注冊(cè)時(shí)間的分析。結(jié)果與結(jié)論：治療類(lèi)別對(duì)撤市藥品的影響并不明顯，專(zhuān)利與合作經(jīng)營(yíng)已經(jīng)不再能保證產(chǎn)品在市場(chǎng)的穩(wěn)定性。嚴(yán)格的藥品安全監(jiān)管體制、副作用小且療效較好的替代藥品是影響藥品撤市的主要原因。

撤市藥品；監(jiān)管；藥品替代；原因分析

2010年，湯姆森路透社旗下國(guó)際醫(yī)藥研究公司（CMR）國(guó)際研究中心公布的數(shù)據(jù)顯示，過(guò)去10年間，新藥研發(fā)費(fèi)用每年呈6.3%的增長(zhǎng)，5年內(nèi)上市的新藥的銷(xiāo)售占比跌至7%[1]?？梢?jiàn)，新藥的研發(fā)費(fèi)用越來(lái)越高，而實(shí)際產(chǎn)出水平卻在下降。與此同時(shí)，撤市藥品的數(shù)量卻與之呈現(xiàn)相反的逐年遞增的趨勢(shì)。根據(jù)醫(yī)藥行業(yè)權(quán)威數(shù)據(jù)公司艾美仕市場(chǎng)研究公司（IMS Health Inc）及美國(guó)FDA公布的數(shù)據(jù)，1991－2010年全球共有26個(gè)藥品撤市。盡管撤市藥品數(shù)量并不龐大，然而，近年來(lái)的撤市藥品數(shù)量相較于往年已經(jīng)有明顯的提升。僅2010年，被強(qiáng)制撤市的藥品數(shù)量已經(jīng)高達(dá)5個(gè)。2009年輝瑞制藥推出的藥品Exubera僅上市1年就被強(qiáng)制撤出市場(chǎng)[2]。藥品撤市不僅難以實(shí)現(xiàn)制藥企業(yè)預(yù)期的利潤(rùn)收入，更難以負(fù)擔(dān)研發(fā)過(guò)程中的高昂費(fèi)用，給制藥企業(yè)帶來(lái)了巨大的損失。

盡管藥品被強(qiáng)制撤市的原因均是由于藥品安全性等問(wèn)題，但是所有藥品在上市之前，均已在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對(duì)其安全性進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。換句話(huà)說(shuō)，也就是藥品在上市時(shí)已經(jīng)將副作用控制在一定范圍內(nèi)，但是卻由于同樣的原因遭到強(qiáng)制撤市。為此，本文深入分析撤市藥品，以期幫助制藥企業(yè)在藥品研發(fā)過(guò)程中明確研究方向、把握研究節(jié)奏、避免研究風(fēng)險(xiǎn)，為制藥企業(yè)保證產(chǎn)品在市場(chǎng)的穩(wěn)定性提供參考。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源

為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，本文所用數(shù)據(jù)來(lái)源于IMS Health Inc及FDA所公布的官方信息。

2 研究方法

本文對(duì)1991－2010年26個(gè)撤市藥品進(jìn)行分析，包括藥品的治療類(lèi)別，藥品研發(fā)過(guò)程中的合作、專(zhuān)利和并購(gòu)情況，不同時(shí)間撤市藥品的數(shù)量，以及退出時(shí)間與替代藥品注冊(cè)時(shí)間的關(guān)系。

3 結(jié)果

3.1 藥品的治療類(lèi)別情況

對(duì)26個(gè)撤市藥品的治療類(lèi)別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 26個(gè)撤市藥品治療類(lèi)別情況Fig 1 Classification of 26kinds of drugs for withdrawal therapeutic areas

由圖1可知，26個(gè)撤市藥品的治療類(lèi)別呈現(xiàn)一定的集中趨勢(shì)。消化道及新陳代謝類(lèi)藥品、神經(jīng)系統(tǒng)藥品分別占總數(shù)的15%，抗感染類(lèi)藥品占總數(shù)的19.2%，心血管系統(tǒng)藥品排名第1，占總數(shù)的23.1%。這4個(gè)主要治療類(lèi)別的藥品占總數(shù)的72.3%。

為深入探討治療類(lèi)別對(duì)藥品撤市的影響，本文另外對(duì)2001－2010年通過(guò)審批的226個(gè)新藥的治療類(lèi)別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 2001－2010年通過(guò)審批的新藥治療類(lèi)別情況Fig 2Classification of approved new drugs for therapeutic areas during 2001－2010

由圖2可知，226個(gè)新藥的治療類(lèi)別呈現(xiàn)與撤市藥品相同的趨勢(shì)，主要類(lèi)別為抗感染類(lèi)藥品、抗腫瘤藥及免疫制劑、神經(jīng)系統(tǒng)藥品、消化道及新陳代謝藥品，這4大類(lèi)別藥品占總數(shù)的57.52%。

3.2 藥品研發(fā)過(guò)程中合作、專(zhuān)利和并購(gòu)情況

為探討是否由于研發(fā)過(guò)程中的產(chǎn)品維護(hù)缺陷造成藥品在上市后缺乏競(jìng)爭(zhēng)力，從而導(dǎo)致藥品撤市，本文進(jìn)一步對(duì)26個(gè)撤市藥品在研發(fā)過(guò)程中的合作、專(zhuān)利和并購(gòu)情況進(jìn)行了分析，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 26個(gè)撤市藥品在研發(fā)過(guò)程中的合作、并購(gòu)和專(zhuān)利情況Fig 3 Cooperation，M&A and patents situation during the R&D process of 26kinds of withdrawal drugs

由圖3可知，69.2%的撤市藥品在研發(fā)過(guò)程中選擇了與其他企業(yè)合作，即采取授權(quán)的方式進(jìn)行藥品銷(xiāo)售；84.6%的撤市藥品擁有專(zhuān)利權(quán)；只有19.2%撤市藥品的制藥企業(yè)在產(chǎn)品上市之后發(fā)生過(guò)并購(gòu)行為。

3.3 不同時(shí)間撤市藥品的數(shù)量

為探討藥品退市時(shí)間與撤市藥品數(shù)量之間的關(guān)系，對(duì)26個(gè)撤市藥品退市時(shí)間進(jìn)行分析，除藥品TECZEM的退市時(shí)間無(wú)法確定之外，另外25個(gè)撤市藥品在1991－2010年的退市時(shí)間分布情況見(jiàn)圖4。

圖4 25個(gè)撤市藥品在1991－2010年的退市時(shí)間分布情況Fig 4 Delisting time distribution of 25kinds of withdrawal drugs during 1991－2010

由圖4可知，撤市藥品數(shù)量的增加發(fā)生在2005年及之后的時(shí)間里，相比1991－1999年有8個(gè)藥品撤市，2000－2004年中僅2001年有2個(gè)藥品撤市，在2005－2010年撤市藥品數(shù)量高達(dá)15個(gè)，是過(guò)去15年的1.5倍。

3.4 替代藥品對(duì)撤市藥品的影響

藥品撤市的另外一個(gè)原因即替代藥品對(duì)撤市藥品的影響。本文的替代藥品定義為使用藥品小分類(lèi)，即藥品的解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（ATC），確定藥品在治療效果上具有相似作用。本文所選取的替代藥品，需精確到ATC編碼下3位，例如，磷丙泊酚鈉的ATC編碼為NB5，意味著該藥品屬于N類(lèi)（神經(jīng)系統(tǒng)用藥）→N5（精神阻滯藥）→N5B（催眠藥、鎮(zhèn)靜藥）。為進(jìn)一步探究替代藥品對(duì)撤市藥品的影響，將替代藥品分為銷(xiāo)售額優(yōu)勢(shì)和銷(xiāo)售增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)替代藥品，前者即在同一治療類(lèi)別中銷(xiāo)售額最大的藥品，后者是指在同一治療類(lèi)別下全球銷(xiāo)售排名前20的藥品中增長(zhǎng)速度最快的藥品。

在研究過(guò)程中，進(jìn)一步通過(guò)IMS Health Inc數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)銷(xiāo)售額優(yōu)勢(shì)替代藥品和銷(xiāo)售增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)替代藥品的注冊(cè)時(shí)間和在FDA或歐洲藥品審評(píng)署（EMEA）的注冊(cè)時(shí)間，共計(jì)4組時(shí)間，分別與撤市藥品的退市時(shí)間進(jìn)行皮爾森相關(guān)分析。結(jié)果，撤市藥品的退市時(shí)間與銷(xiāo)售額優(yōu)勢(shì)替代藥品、銷(xiāo)售增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)替代藥品的注冊(cè)時(shí)間均無(wú)明顯差異，即表明替代藥品注冊(cè)時(shí)間與撤市藥品的退市時(shí)間可理解為相同時(shí)間。

4 討論

4.1 治療類(lèi)別對(duì)藥品撤市的影響

撤市藥品主要集中在消化道及新陳代謝類(lèi)藥品、神經(jīng)系統(tǒng)藥品、抗感染類(lèi)藥品、心血管系統(tǒng)藥品。但是，由于審批通過(guò)的新藥治療類(lèi)別也同樣集中在這4類(lèi)藥品，表明治療類(lèi)別對(duì)藥品撤市的影響并不明顯。

4.2 藥品的合作、并購(gòu)、專(zhuān)利對(duì)撤市藥品的影響

現(xiàn)今的制藥企業(yè)通過(guò)各種途徑以確保藥品的競(jìng)爭(zhēng)力，這些途徑包括藥品在研發(fā)過(guò)程中與其他廠商的合作，通過(guò)授權(quán)的方式將自身企業(yè)研發(fā)的藥品委托其他廠商進(jìn)行銷(xiāo)售；也包括在研發(fā)過(guò)程中，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行專(zhuān)利保護(hù)：很多產(chǎn)品在產(chǎn)品線初期已經(jīng)注冊(cè)專(zhuān)利，或者有部分產(chǎn)品是在已經(jīng)獲得專(zhuān)利的基礎(chǔ)之上進(jìn)行劑型的修正，例如衛(wèi)材制藥在2009年通過(guò)審批的藥品磷丙泊酚鈉注射液早在1998年即由美國(guó)堪薩斯州立大學(xué)申請(qǐng)并獲得專(zhuān)利。同時(shí)，制藥行業(yè)的并購(gòu)趨勢(shì)在當(dāng)今已成為行業(yè)中為擴(kuò)充產(chǎn)品線、分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的主要戰(zhàn)略。

對(duì)撤市藥品的分析發(fā)現(xiàn)，這些藥品所在企業(yè)選擇了通過(guò)授權(quán)的方式進(jìn)行銷(xiāo)售，這種合作率高達(dá)69.2%；同時(shí)，撤市藥品中84.6%的藥品在研發(fā)過(guò)程中已經(jīng)獲得了專(zhuān)利。盡管如此，這些藥品仍然難以逃脫撤市的命運(yùn)。專(zhuān)利及合作經(jīng)營(yíng)已經(jīng)不再是保護(hù)產(chǎn)品在市場(chǎng)保持穩(wěn)定的保護(hù)傘。同時(shí)，含有撤市藥品的企業(yè)更不容易被并購(gòu)，證明并購(gòu)前在企業(yè)的評(píng)估中，對(duì)產(chǎn)品的審核比較準(zhǔn)確。

4.3 監(jiān)管制度對(duì)藥品撤市的影響

21世紀(jì)初，新藥安全成為美國(guó)參、眾兩議院及公眾關(guān)注的焦點(diǎn)，其導(dǎo)火索是默克公司新一代關(guān)節(jié)鎮(zhèn)痛藥Vioxx的撤市。然而更加關(guān)鍵的是，Vioxx的治療風(fēng)險(xiǎn)不是由FDA通過(guò)現(xiàn)有新藥上市后安全監(jiān)控機(jī)制獲得，而是由默克公司自己發(fā)現(xiàn)主動(dòng)撤市的，而FDA在這個(gè)過(guò)程中未起到任何作用。

2005年美國(guó)政府通過(guò)Grassley-Dodd提案，提出建立獨(dú)立于FDA的藥物安全辦公室，給FDA更大的權(quán)利，加大臨床監(jiān)督力度，要求藥品生產(chǎn)者上市后進(jìn)行安全監(jiān)測(cè)等措施。在Grassley-Dodd提案通過(guò)的同一時(shí)間，藥品撤市的數(shù)量開(kāi)始有所增加，自2005年開(kāi)始到目前為止，已經(jīng)達(dá)到了1991－2004年間總數(shù)的1.5倍。因此，近年來(lái)的藥品撤市現(xiàn)象與這一提案的通過(guò)密切相關(guān)，表明嚴(yán)格的藥品安全監(jiān)管體制對(duì)藥品的質(zhì)量、安全要求也更高。

4.4 替代藥品對(duì)藥品撤市的影響

由之前替代藥品注冊(cè)時(shí)間與撤市藥品退市時(shí)間的皮爾森相關(guān)分析可見(jiàn)，這2個(gè)時(shí)間具有較強(qiáng)的相關(guān)性。換句話(huà)說(shuō)，在替代藥品出現(xiàn)時(shí)間附近，撤市藥品即面臨退市。替代藥品不僅在臨床用途和治療效果上接近或者超過(guò)撤市藥品，且副作用小。因此，在替代效果良好的情況下，原有副作用較大的藥品即被強(qiáng)制撤市。同時(shí)，替代藥品由于其不可替代性，可以完成良好的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)，故在同一治療領(lǐng)域中遙遙領(lǐng)先。

[1] Thomson Reuters CMR International.Global Pharmaceutical R&D Productivity declining[EB/OL].http：//cmr.thomsonreuters.com/.2011-05-28.

[2] 石永進(jìn).從Exubera看輝瑞制藥的研發(fā)現(xiàn)狀[J].世界臨床藥物，2008，29（3）：184.

Analysis of the 26Kinds of Withdrawal Drug during 1991－2010

FENG Liu，CAO Chen，YU Yuan-yuan，HU Yuan-jia，WANG Yi-tao（State Key Lab of Quality Control for TCM/Institute for Chinese Medicine Science，The University of Macau，Macau，China）

OBJECTIVE：To analyze withdrawal drugs，and to provide reference for the stability guarantee of product in the market by pharmaceutical manufacturers.METHODS：26kinds of withdrawal drugs announced in 1991－2010by IMS Health Inc.and USA FDA were analyzed from therapeutic classification，cooperation，M&A and patent situation during the R&D process，number of different time，withdrawal time and marketed time of substitutes.RESULTS&CONCLUSIONS：Drugs withdrawal is hardly affected by therapeutic areas，and patent and co-operation can no longer guarantee the stability of market.Main reasons for drugs withdrawal are strict supervision system，substitutes with low side effect and high efficiency.

Withdrawal drug；Supervision；Drug substitution；Analysis of reasons

R95

C

1001-0408（2012）33-3158-02

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.33.35

＊碩士研究生。研究方向：醫(yī)藥管理。電話(huà)：00853-83974685。E-mail：fengliu0918@gmail.com

#通訊作者：教授。研究方向：醫(yī)藥管理、法規(guī)和醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究。電話(huà)：00853-83974691。E-mail：ytwang@umac.mo

2011-09-13

2011-11-26）