楊 菲 夏海琴*

（山西醫(yī)科大學(xué)附屬太鋼總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 太原 030003）

對(duì)氧磷酶 （paraoxonase，PON）基因家族包含3個(gè)高度保守的基因：PON1基因、PON2基因與PON3基因，它們都位于染色體7q21.3-22.1區(qū)域，三者具有高度的同源性。由于PON2獨(dú)特的表達(dá)特性和分布特性，近年來的研究熱點(diǎn)聚焦于此。與PON1和PON3不同，PON2在人體的諸多組織具有表達(dá)，包括：肝臟、腎臟、肺臟、心臟、胎盤、睪丸、胃、脾臟、胰腺、小腸、骨骼肌、動(dòng)脈壁細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞。盡管PON2具有與PON1高度同源的氨基酸序列和相似的結(jié)構(gòu)，但二者的生物學(xué)特性具有較大的區(qū)別。PON2不具有水解對(duì)氧磷酶的活性，但卻具有水解酶和內(nèi)酯酶活性。大量研究揭示PON2可阻止LDL氧化作用及LDL誘發(fā)的單核細(xì)胞趨勢(shì)性，可逆轉(zhuǎn)LDL的氧化修飾作用，可增加膽固醇的流出等，并且最近的研究發(fā)現(xiàn)PON2的抗細(xì)胞凋亡能力在防止動(dòng)脈粥樣硬化的過程中發(fā)揮重要的作用。

人的PON2基因具有2種常見的多態(tài)性，分別是第148密碼子所編碼的丙氨酸（A）/甘氨酸（G）和第311密碼子所編碼的半胱氨酸（C）/絲氨酸（S）。

1 PON2基因表達(dá)

人PON2基因位于染色體7q21.3區(qū)域，緊鄰PON1基因和PON3基因，系統(tǒng)進(jìn)化分析表明PON2基因在其家族中是最古老的成員，大約70%的PON2基因序列和65%的氨基酸序列與PON1和PON3是一致的[1]。PON2基因包含9個(gè)外顯子，編碼產(chǎn)物為355個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，分子量約為43kDa。PON2基因包含多個(gè)轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，以及選擇性剪切，導(dǎo)致形成了多種類型的mRNA[2]。到目前為止，通過免疫印跡技術(shù)共檢測(cè)到兩種PON2蛋白亞型，但二者的功能有何區(qū)別尚未有報(bào)道。

與PON1和PON3相比，PON2在各種不同的組織中均有表達(dá)，PON2最先在腦、肝臟、腎臟和睪丸中檢測(cè)到[2]，隨后Ng及其同事檢測(cè)到PON2在心臟、肺臟、肝臟、胎盤和睪丸中具有高水平的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物[3]。

2 PON2表達(dá)水平的調(diào)節(jié)

PON2主要是在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗氧化作用，體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)都表明在氧化應(yīng)激的刺激下PON2的表達(dá)和酶活性都相應(yīng)地增加。在對(duì)不同類型的細(xì)胞、動(dòng)物模型和高膽固醇血癥患者研究中都發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)PON2起正向調(diào)節(jié)的作用[4]。研究人員對(duì)小鼠的腹膜巨噬細(xì)胞進(jìn)行處理以誘導(dǎo)其氧化應(yīng)激反應(yīng)，檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)PON2的表達(dá)水平和內(nèi)酯酶活性都有所提高。截止目前，對(duì)PON2調(diào)節(jié)反應(yīng)的機(jī)制以及信號(hào)傳導(dǎo)通路尚未明確，需要進(jìn)一步去研究。

3 PON2在人類疾病中的作用

在PON2剛開始被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，由于與PON家族的其他成員的蛋白結(jié)構(gòu)具有高度的相似性，研究人員推測(cè)其可能具有與PON1和PON3相類似的功能。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)PON2具有特殊類型的亞基和特定的生物學(xué)功能。與PON1相比，PON2不具有水解對(duì)氧磷酶的功能，但具有較強(qiáng)的內(nèi)酯酶活性[4]。盡管PON2的抗氧化能力較PON2低，但卻具有更高表達(dá)水平和更廣泛的分布。大量的研究顯示，PON2能有效地降低細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，阻止細(xì)胞介導(dǎo)的LDL氧化作用及LDL誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化性，并能逆轉(zhuǎn)MM-LDL的氧化修飾作用。

在有關(guān)PON2的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到了相同的結(jié)果。在敲除PON2基因小鼠的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，PON2能夠?yàn)榭笻DL和LDL氧化提供保護(hù)，并能抑制LDL氧化引起的單核細(xì)胞趨勢(shì)性[3]。與正常對(duì)照組的小鼠相比，敲除PON2基因的小鼠更發(fā)生粥樣硬化性病變的顯著性增加。在另外一種小鼠模型中，通過增加PON2基因表達(dá)和清除APOE，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠發(fā)生粥樣硬化性病變的顯著性降低，并且其血清中的過氧化氫脂類水平也顯著將低。

4 PON2基因多態(tài)性及相關(guān)疾病

與PON2基因多態(tài)性相關(guān)的疾病已有諸多報(bào)道，都集中于PON2基因兩種常見的多態(tài)性，分別是第148密碼子所編碼的丙氨酸（A）/甘氨酸（G）和第311密碼子所編碼的半胱氨酸（C）/絲氨酸（S）。在不同的人群中，PON2基因的多態(tài)性具有不同的基因分布頻率（表1），截止到目前，大多數(shù)人群攜帶有148位的A和311位的S。

表1 PON2等位基因分布頻率

氧化應(yīng)激與人類很多疾病的發(fā)生都有關(guān)系。由于PON2具有抗氧化和抗動(dòng)脈粥樣硬化的潛能，因此很多研究都著重于考察疾病的發(fā)生與PON2的關(guān)聯(lián)，例如：糖尿病、阿爾茲海默病、散發(fā)型脊髓側(cè)索硬化（ALS）等。然而這類研究多熱衷于研究PON2基因的多態(tài)性和疾病的關(guān)聯(lián)性分析，而不是考察PON2的活性和疾病發(fā)生的關(guān)系，這可能與PON2的生物學(xué)底物尚未明確有很大的關(guān)系。截止目前，在對(duì)PON2基因的多態(tài)性和疾病的關(guān)聯(lián)性分析的諸多研究中，還存在著很多相矛盾的報(bào)道（表2），例如：有的研究顯示PON2的311位等位基因的多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈性心臟病之間存在關(guān)聯(lián)[5]，而有些研究卻沒有得到這種關(guān)聯(lián)性[6]。這種情況在其他疾病的關(guān)聯(lián)分析中也有發(fā)現(xiàn)，這些可能跟人種、樣本量大小以及環(huán)境因素不同有關(guān)，尚需更為深入的研究。

表2 不同疾病與PON2基因多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)總結(jié)

5 展 望

在過去的幾年中，PON2的抗氧化和抗動(dòng)脈粥樣硬化的活性已得到證實(shí)，但PON2的明確定位、生物學(xué)功能以及明確的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究?，F(xiàn)在已有學(xué)者開始對(duì)PON2的外源性調(diào)節(jié)，特別是食物和藥物的調(diào)節(jié)進(jìn)行研究；也有一些學(xué)者嘗試對(duì)PON2的調(diào)節(jié)機(jī)制和表達(dá)機(jī)制進(jìn)行研究。我們期待這些研究能早日獲得突破，以便為臨床上對(duì)與PON2相關(guān)疾病的診治提供強(qiáng)有力的支持。見表2。

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