付金鳳，徐 潔，李 陽

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢430065;2.武漢市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢430000)

動脈粥樣硬化等大血管病變是糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一，有研究報道高血糖、高血脂、高尿酸血癥以及亞臨床炎癥等都是使其發(fā)生的危險因素［1］。而不穩(wěn)定斑塊的形成是糖尿病患者并發(fā)心腦血管事件的主要原因。頸動脈是動脈粥樣硬化斑塊的好發(fā)部位，其病變往往早于冠狀動脈及顱內(nèi)動脈。它不僅可以反映全身動脈粥樣硬化病變的情況，并且被認(rèn)為是預(yù)測腦卒中發(fā)生的主要危險因素［2］。本研究旨在探討2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者大血管病變危險因素與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年12月至2011年9月在武漢市一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院T2DM患者132例，其中男68例，女64例。T2DM的診斷符合1999年WHO專家委員會制訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。根據(jù)彩色多普勒超聲檢查結(jié)果將T2DM患者按頸動脈粥樣硬化斑塊回聲強度，分為不穩(wěn)定斑塊組，穩(wěn)定斑塊組及無斑塊組，其中不穩(wěn)定斑塊組42例，男25例，女17例，年齡(62.00 ±10.45)歲，病程(8.81 ±5.80)年。穩(wěn)定斑塊組44例，男20例，女24 例，年齡(64.64 ±9.11)歲，病程(8.55 ±5.91)年。無斑塊組46例，男23例，女23例，平均年齡(61.13±9.24)歲，病程(8.60 ±6.35)年。三組患者的性別、年齡、病程無顯著性差異。排除以下情況:①其他類型糖尿病患者;②T2DM合并急性并發(fā)癥者;③合并急慢性感染;④合并嚴(yán)重的心腦血管疾病;⑤合并有嚴(yán)重肝、腎功能不全。

1.2 方法

1.2.1 頸部血管超聲檢查 采用美國生產(chǎn)的Agilenl及Logic7彩色多普勒超聲波診斷儀進(jìn)行測定，分別檢測雙側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉處及頸內(nèi)動脈顱外段，測量并記錄頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intimamedia thickness，IMT)、管壁內(nèi)徑，粥樣硬化斑塊的大小、數(shù)目及回聲強度等。頸動脈硬化斑塊形成判定標(biāo)準(zhǔn):IMT ＜1.0 mm 為正常;1.0 mm≤IMT ＜1.5 mm為內(nèi)膜增厚;IMT＞1.5 mm為動脈硬化斑塊形成。斑塊穩(wěn)定性:穩(wěn)定性斑塊表面光滑，內(nèi)膜完整，內(nèi)部為強回聲或均勻中等回聲(包括纖維斑、硬斑);不穩(wěn)定性斑塊表面不光滑，內(nèi)膜不完整，內(nèi)部回聲不均勻或低到無回聲(包括軟斑、潰瘍斑)［4］。

1.2.2 其他臨床指標(biāo)及情況的采集 記錄研究對象的性別、年齡、病程等一般情況。并于入院后第2日清晨空腹抽取靜脈血行血液生化檢查，采集入組患者的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、血尿酸(serum uric acid，SUA)、載脂蛋 A1(apolipoprotein A1，apoA1)載脂蛋白 B(apolipoprotein B，apoB)、總膽固(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、超敏 C 反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)等T2DM大血管病變危險因素，HbA1c、血脂采用酶法，F(xiàn)BG等采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒均由美國貝克曼公司提供，由全自動生化分析儀檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，非正態(tài)分布取自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計分析，三組間均數(shù)比較采用單因素方差分析F檢驗，對有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)據(jù)再行兩兩比較q檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組血清 Fib、SUA、LDL-C、hs-CRP、HbA1c平均水平間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。兩兩比較顯示，不穩(wěn)定斑塊組及穩(wěn)定性斑塊組的血清Fib、SUA、LDL-C、hs-CRP、HbA1c水平較無斑塊組均有顯著升高(P ＜0.01);不穩(wěn)定斑塊組的血清 Fib、SUA、hs-CRP水平較穩(wěn)定性斑塊組有顯著升高(P＜0.01)，同時LDL-C、HbA1c也有所升高(P＜0.05)。三組TC、TG、apoA1、apoB、HDL、FBG 平均水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)(表1)。

表1 三組患者2型糖尿病大血管病變危險因素的比較

3 討論

目前已有研究表明 HbA1c、SUA、apoA1、apoB、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、Fib、FBG 等生化指標(biāo)是T2DM并發(fā)頸動脈粥樣硬化的危險因素，但這些危險因素與頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成是否具有相關(guān)性，國內(nèi)尚未見相關(guān)研究。本文旨在探討T2DM大血管病變危險因素與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性。

HbA1c是血紅蛋白與葡萄糖非酶糖化的產(chǎn)物，能反映近2～3個月的平均血糖水平［5］。UKPDS研究顯示:HbA1c每下降1%，與DM相關(guān)的心肌梗死危險性下降14%。本研究顯示不穩(wěn)定斑塊組HbA1c水平明顯高于穩(wěn)定斑塊組和無斑塊組。長期的高血糖可能影響一氧化氮/內(nèi)皮素系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、激活凝血酶原、增加內(nèi)皮細(xì)胞間黏附性以及細(xì)胞因子分泌，從而使血管收縮和通透性增加、機體抗血栓能力下降、血栓形成、血管內(nèi)膜中層增殖變厚，泡沫細(xì)胞堆積逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成［6］。

hs-CRP是代表性的非特異性炎癥敏感性指標(biāo)。本研究顯示不穩(wěn)定斑塊組超敏C反應(yīng)蛋白顯著高于穩(wěn)定斑塊組。hs-CRP大量產(chǎn)生可活化炎性細(xì)胞，并經(jīng)其受體活化途徑造成血管損傷，引起血管痙攣，脂代謝異常，導(dǎo)致動脈粥樣硬化。頸動脈粥樣硬化斑塊的炎性反應(yīng)是頸動脈粥樣硬化斑塊破裂和不穩(wěn)定的重要原因［7］。

研究顯示不穩(wěn)定斑塊組Fib明顯高于穩(wěn)定斑塊組。Fib是凝血酶的基物，在凝血酶作用下Fib可以轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，沉積在受損傷的動脈內(nèi)膜上，使其通透性增強，刺激增殖血管中膜的平滑肌細(xì)胞并使其向血管內(nèi)膜遷移，使血漿中低密度脂蛋白沉積于血管的內(nèi)膜下，形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)了動脈粥樣硬化斑塊的形成［8］。同時，血漿高纖維蛋白原水平可導(dǎo)致粥樣斑塊巨噬細(xì)胞帽的滲透性改變和斑塊帽變薄，從而進(jìn)一步增加斑塊破裂的危險性，導(dǎo)致動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成［9］。

同時本研究顯示，不穩(wěn)定斑塊組SUA水平顯著高于穩(wěn)定斑塊組和對照組。一方面，SUA作為核蛋白與核酸中嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物，可沉積于血管壁形成結(jié)晶，直接損傷血管內(nèi)膜;另一方面，SUA可促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化和脂質(zhì)過氧化，伴氧自由基生成增加，引起內(nèi)膜的炎性反應(yīng)，同時促進(jìn)血小板的黏附聚集，促進(jìn)了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和血栓的形成［10］。

綜上所述，F(xiàn)ib、SUA、hs-CRP、HbA1c等 T2DM 大血管病變危險因素可能導(dǎo)致頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成。Fib、SUA、HbA1c等T2DM大血管病變危險因素可導(dǎo)致頸動脈血管內(nèi)皮的損傷，引起頸動脈壁脂蛋白的浸潤，平滑肌細(xì)胞的增生、遷移，致使巨噬細(xì)胞質(zhì)內(nèi)大量脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞，以至于動脈粥樣硬化斑塊的形成。同時，SUA、HbA1c等所造成的炎癥免疫反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致頸動脈粥樣硬化斑塊結(jié)構(gòu)的改變，使斑塊纖維帽變薄和偏心脂質(zhì)核的增大，泡沫細(xì)胞破裂凋亡、脂質(zhì)外溢和軟脂質(zhì)核的增大，從而使斑塊的穩(wěn)定性下降而形成不穩(wěn)定斑塊。因而，頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊的形成可能是在Fib、UA、hs-CRP、HbA1c等T2DM大血管病變危險因素協(xié)同作用的結(jié)果。

［1］趙越，余江毅.2型糖尿病大血管病變的危險因素［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(3):428-431.

［2］姜玫，杜建玲，李秋梅，等.2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化危險因素分析［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48(1):14-15.

［3］遲家敏.實用糖尿病學(xué)［M］.3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:193-194.

［4］蔣荷娟.彩超對頸總動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性與腦梗死相關(guān)性研究［J］.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2011，27(2):179-181.

［5］周翔海，紀(jì)立農(nóng).空腹血糖和糖化血紅蛋白用于篩查糖尿病的研究［J］.中華糖尿病雜志，2005，13(3):203-205.

［6］Billups K.Erectile dysfunction as a marker for vascular disease［J］.Curr Urol Rep，2005，6(6):439-444.

［7］Alvarez Garcia B，Ruiz C，Chacon P，et al.High-sensitivity C-reactive protein in high-grade carotid stenosis:risk marker for unstable carotid plaque［J］.J Vasc Surg，2003，38(5):1018-1024.

［8］Koenig W.Fibrin(ogen)in cardiovascular disease:an update［J］.Thromb Haemost，2003，89(4):601-609.

［9］Guo YH，Hernandez I，Isermann B，et al.Caveolin-1-dependent apoptosis induced by fibrin degradation products［J］.Blood，2009，113(18):4431-4439.

［10］Chen JH，Chuang SY，Chen HJ，et al.Serum uric acid level as an Independent risk factor for all-cause，cardiovascular，and ischemic stroke mortality:a Chinese cohort study［J］.Arthritis Rheum，2009，61(2):225-232.