武春陽(yáng)，顧承志，代斌

（石河子大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院／化工綠色過(guò)程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室／省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，石河子832003）

2－吡啶基噁唑啉是重要的精細(xì)化工和醫(yī)藥中間體［1－2］。從20世紀(jì)70年代起，這類結(jié)構(gòu)化合物作為金屬配體，被廣泛應(yīng)用于不對(duì)稱催化反應(yīng)［3－5］。近幾年，有機(jī)小分子作為催化劑引起了新的研究熱潮，N－氧化物是其中一類重要的路易斯堿有機(jī)催化劑，噁唑啉結(jié)構(gòu)中的叔N很容易被氧化成一類新的噁唑啉N－氧化物?；谶@種思路，通過(guò)易得的手性氨基醇和廉價(jià)的吡啶酸來(lái)構(gòu)建噁唑啉N－氧化物，從而用于催化羰基化合物的烯丙基化、氰基化等不對(duì)稱反應(yīng)［6］。

目前，噁唑啉結(jié)構(gòu)主要是利用吡啶亞胺甲酯、氰基吡啶或吡啶甲酰氯和手性氨基醇構(gòu)建的［7－9］。這些原料價(jià)格昂貴，不易制得，且反應(yīng)條件苛刻，金屬催化劑存在使反應(yīng)對(duì)環(huán)境不友好。

超聲－微波是將超聲波與微波能量相結(jié)合，與傳統(tǒng)方法相比具有工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、對(duì)設(shè)備基本無(wú)腐蝕、三廢少、后處理簡(jiǎn)單、產(chǎn)品質(zhì)量高、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。

近年采用超聲－微波輔助法用于有機(jī)合成的研究很少。本研究利用吡啶甲酸和手性氨基醇合成相應(yīng)的β－羥基酰胺，再經(jīng)過(guò)氯代反應(yīng)和堿催化下的分子內(nèi)親核取代反應(yīng)得到2－吡啶噁唑啉化合物，研究超聲－微波輔助合成2－吡啶基噁唑啉化合物的新方法。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

試劑：吡啶甲酸、苯甘氨醇［10］、苯丙氨醇［10］、1－乙基－3－（3－二甲基丙胺）碳二亞胺鹽酸鹽、1－羥基苯并三氮唑一水物、N，N－二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯氧磷、甲醇、氫氧化鈉，均為分析純。

儀器：數(shù)字熔點(diǎn)儀 WRS－1（溫度計(jì)未校正）；核磁共振儀Varian 400MHz型（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；Waters高分辨飛行時(shí)間液質(zhì)聯(lián)用儀LCT Premier XE；超聲－微波反應(yīng)器CW－2000。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1合成路線

合成路線如圖1所示。

圖1 2－吡啶基噁唑啉化合物的合成Fig.1 Synthesis of compound 2－pyridyl oxazole

1.2.2中間體β－羥基酰胺Ⅰ的合成［11］

將吡啶甲酸1mmol、氨基醇1.2mmol、1－乙基－3－（3－二甲基丙胺）碳二亞胺鹽酸鹽 （EDCI）0.23g（1.2mmol）和1－羥基苯并三氮唑一水物（HOBt·H2O）0.016g（0.12mmol）放入50mL帶磁子的圓底燒瓶中，冷卻至0℃，緩慢滴加到N，N－二甲基甲酰胺（10mL）中，室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液傾入分液漏斗中，二氯甲烷萃取。水洗滌有機(jī)層2次，再無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析分離［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝3∶2］得到化合物Ⅰ。

1.2.3中間體β－氯代酰胺Ⅱ的合成

將1mmolβ－羥基酰胺溶于10mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，滴加三氯氧磷（新蒸餾）0.4mmol，然后室溫?cái)嚢瑁琓LC跟蹤。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入分液漏斗中，水洗2次，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析分離［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝6∶1］得到化合物Ⅱ。

1.2.4目標(biāo)化合物噁唑Ⅲ的合成

先將0.45g（1.6mmol）β－氯代酰胺加入超聲－微波反應(yīng)器（CW－2000）中，隨后依次加入氫氧化鈉2.56g（64mmol）、10mL水和25mL甲醇，超聲和微波功率分別固定為50和80W，反應(yīng)溫度設(shè)定為50℃，反應(yīng)時(shí)間為10min。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入分液漏斗中，用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相。再用水洗有機(jī)相3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析分離［V（正庚烷）∶V（乙醚）＝1∶1］得到目標(biāo)產(chǎn)物Ⅲ。

1.2.5 4－芐基－2－吡啶基－4，5－二氫噁唑合成工藝研究方法

研究表明［12］利用甲磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中合成了2－吲哚基噁唑啉，但本實(shí)驗(yàn)通過(guò)此方法未得到4－芐基－2－吡啶基－4，5－二氫噁唑。

考慮到三乙胺堿性較弱本實(shí)驗(yàn)，改用廉價(jià)的NaOH進(jìn)行反應(yīng)；由于氫氧化鈉在甲醇中的溶解性最好，故本實(shí)驗(yàn)采用甲醇作為溶劑。超聲－微波儀的超聲功率固定為50W，可促進(jìn)攪拌、防止暴沸，利于反應(yīng)的充分進(jìn)行?？疾煳⒉üβ?、時(shí)間、溫度、N－（2－氯－1－苯乙基）吡啶甲酰胺（Ⅱa）和NaOH的物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)的影響。

2 結(jié)果與分析

2.1 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)表征

2.1.1 N－（2－羥基－1－苯乙基）吡啶甲酰胺

Ⅰa白色固體0.17g，收率98%。m.p.85.4～86.3 ℃；1H NMR （400MHz，CDCl3）δ8.52（ddd，J＝0.8Hz，J＝ 1.6Hz，J＝ 8.0Hz，1H，Pyridine－Hα），8.33 （d，J ＝7.2Hz，1H，－CONH－），8.16 （dt，J＝1.2Hz，J＝ 8.0Hz，1H，Pyridine－Hδ），7.83 （td，J＝7.8Hz，J＝ 1.6Hz，1H，Pyridine－Hγ），7.41（ddd，J＝1.2Hz，J＝4.8Hz，J＝7.6Hz，1H，Pyridine－Hβ），7.20～7.32 （m，5H，Phenyl－H），4.32～4.40 （m，1H，－CH－），3.81（dd，J＝3.8Hz，J＝11Hz，1H，HO－CH2－），3.71（dd，J＝5.2Hz，J＝ 11.2Hz，1H，HO－CH2－），3.02（dd，J＝1.8Hz，J＝7.4Hz，2H，－CHCH2－）。13C NMR （100MHz，CDCl3）δ164.73，149.54，148.06，137.66，137.41，129.29，128.59，126.60，126.25，122.27，64.28，53.30，37.23。HRMS（ESI）Calcd for C15H16N2O2［M＋H］＋∶257.1290found∶257.1299。

2.1.2 N－（2－羥基－1－苯基）吡啶甲酰胺

Ⅰb白色固體0.23g，收率95%。m.p.89.7～89.9℃；1HNMR （400MHz，CDCl3）δ8.71（d，J＝8.0Hz，1H，－CONH－），8.59 （ddd，J＝1.2 Hz，J＝1.6Hz，J＝4.8Hz，1H，Pyridine－Hα），8.20（dt，J＝1.2Hz，J＝8.0Hz，1H，Pyridine－Hδ），7.85（td，J＝7.8Hz，J＝1.6Hz，1H，Pyridine－Hγ），7.45（ddd，J＝1.2Hz，J＝4.8Hz，J＝7.3Hz 1H，Pyridine－Hβ），7.30～7.43 （m，5H，and Phenyl－H），5.54（dt，J＝5.6Hz，J＝7.0Hz，1H，－CH－），3.98（d，J＝5.6Hz，2H，HO－CH2－）。

2.1.3 N－（2－氯－1－苯乙基）吡啶甲酰胺

Ⅱa白色固體0.20g，收率73%。m.p.47.6～48.5 ℃；1HNMR （400MHz，CDCl3）δ8.58（ddd，J＝1.0Hz，J＝ 1.8Hz，J＝ 4.6Hz，1H，Pyridine－Hα），8.37 （d，J ＝8.0Hz，1H，－CONH－），8.16 （dt，J＝1.2Hz，J＝ 8.0Hz，1H，Pyridine－Hδ），7.86 （td，J＝7.8Hz，J＝ 1.6Hz，1H，Pyridine－Hγ），7.44（ddd，J＝1.2Hz，J＝4.8Hz，J＝ 7.6Hz，1H，Pyridine－Hβ），7.22～7.35 （m，5H，Phenyl－H），4.62～4.70 （m，1H，－CH－），3.73（dd，J＝4.0Hz，J＝11.2Hz，1H，Cl－CH2－），3.61（dd，J＝3.2Hz，J＝ 11.2Hz，1H，Cl－CH2－），3.09（s，1H，－CH－CH2－）3.07（d，J＝5.6Hz，1H，－CH－CH2－）。13C NMR （100 MHz，CDCl3）δ163.79，149.41，148.16，137.41，136.94，129.34，128.71，126.87，126.36，122.29，50.91，46.48，37。60HRMS （ESI）Calcd for C15H16N2OCl［M＋H］＋∶275.0951found∶275.0947。

2.1.4 N－（2－氯－1－苯基）吡啶甲酰胺

Ⅱb白色固體0.17g，收率69%。m.p.49.8～50.7℃；1H NMR （400MHz，CDCl3）δ8.70（d，J＝7.2Hz，1H，－CONH－），8.59 （ddd，J＝1.2 Hz，J＝ 1.8Hz，J＝ 4.8Hz，1H，Pyridine－Hα），8.20（dt，J＝1.2Hz，J＝ 8.0Hz，1H，Pyridine－Hδ），7.86（td，J＝7.8Hz，J＝ 1.6Hz，1H，Pyridine－Hγ），7.30～7.48 （m，6H，Pyridine－Hβand Phenyl－H），5.54 （dt，J ＝5.6Hz，J ＝ 7.0Hz，1H，－CH－），3.98（d，J＝5.6Hz，2H，Cl－CH2－）。

2.1.5 4－芐基－2－吡啶基－4，5－二氫噁唑［7］

Ⅲa黃色油狀物0.36g，收率92%。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.69（ddd，J＝0.8Hz，J＝1.6Hz，J＝ 4.8Hz，1H，Pyridine－Hα），8.04（dt，J＝1.2Hz，J ＝ 8.0Hz，1H，Pyridine－Hδ），7.76（td，J ＝7.6Hz，J ＝ 1.6Hz，1H，Pyridine－Hγ），7.38（ddd，J＝1.2Hz，J＝4.8Hz，J＝ 7.6Hz，1H，Pyridine－Hβ），7.19～7.32 （m，5H，Phenyl－H），4.61～4.69 （m，1H，－CH－），4.43 （dd，J＝8.4Hz，J＝9.4Hz，1H，－O－CH2－），4.22（dd，J＝8.0Hz，J＝ 8.6Hz，1H，－O－CH2－），3.29（dd，J＝5.0Hz，J＝ 13.8Hz，1H，－CH－CH2－），2.75（dd，J＝8.8Hz，J＝13.8Hz，1H，－CH－CH2－）。HRMS（ESI）Calcd for C15H14N2O［M＋H］＋∶239.1184；found∶239.1185。

2.1.6 4－苯基－2－吡啶基－4，5－二氫噁唑［13］

Ⅲb黃色油狀物0.31g，收率85%。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ8.73 （ddd，J＝0.8Hz，J＝1.8Hz，J＝ 4.8Hz，1H，Pyridine－Hα），8.16（dt，J＝1.2Hz，J ＝ 8.0Hz，1H，Pyridine－Hδ），7.78（td，J ＝7.6Hz，J ＝ 2.0Hz，1H，Pyridine－Hγ），7.41（ddd，J＝1.2Hz，J＝4.8Hz，J＝7.6Hz，1H，Pyridine－Hβ），7.27～7.32 （m，5H，Phenyl－H），5.45（dd，J＝8.4Hz，J＝10.4Hz，1H，－CH－），4.89（dd，J＝8.4Hz，J＝10.2Hz，1H，－O－CH2－），4.38 （t，J＝8.4Hz，1H，－O－CH2－）。13C NMR （100MHz，CDCl3）δ159.31，140.58，140.32，138.29，128.98，128.80，128.14，127.52，127.37，126.86，54.91，47.77。

2.2 微波功率對(duì)產(chǎn)率的影響

在50 ℃恒溫，N－（2－氯－1－苯乙基）吡啶甲酰胺（Ⅱa）和NaOH的物質(zhì)的量比為1∶40，水10mL，甲醇25mL，超聲頻率固定為50W，反應(yīng)時(shí)間10 min的條件下，合成2－吡啶基噁唑啉化合物。反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷萃取，柱層析分離［V（正庚烷）∶V（乙醚）＝1∶1］，考察微波功率對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。實(shí)驗(yàn)1是用常規(guī)方法，在50℃下反應(yīng)72 h所得產(chǎn)率。

表1 微波功率對(duì)產(chǎn)率的影響Tab.1 The influence of microwave power on the yield

由表1可知：產(chǎn)率隨著微波功率的增大，呈先增大后減小的趨勢(shì)，并在80W時(shí)達(dá)到最大值。由于微波能促進(jìn)分子運(yùn)動(dòng)，增加了分子碰撞的幾率，利于反應(yīng)進(jìn)行，因此隨著功率的增大，反應(yīng)速率加快，產(chǎn)率隨之而提高；微波功率增至80W以上時(shí)，由于N－（2－氯－1－苯乙基）吡啶甲酰胺在高功率作用下與堿發(fā)生水解反應(yīng)，產(chǎn)率反而下降。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇微波功率為80W。

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

在微波功率80W，N－（2－氯－1－苯乙基）吡啶甲酰胺（Ⅱa）和NaOH的物質(zhì)的量比1∶40，水10 mL，甲醇25mL，超聲固定50W，反應(yīng)時(shí)間為10 min的條件下反應(yīng)，結(jié)束后用二氯甲烷萃取，柱層析分離［V（正庚烷）∶V（乙醚）＝1∶1］，考察溫度對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 溫度對(duì)產(chǎn)率的影響Tab.2 The influence of reaction temperature on the yield

由表2可見(jiàn)：隨著反應(yīng)溫度的升高，產(chǎn)率逐漸提高，當(dāng)時(shí)間超過(guò)50℃時(shí)產(chǎn)率反而降低?？赡苁怯捎诜磻?yīng)開(kāi)始后隨著溫度的增加，分子運(yùn)動(dòng)加劇，利于反應(yīng)進(jìn)行，從而使反應(yīng)產(chǎn)率增加；溫度再升高至50℃后，N－（2－氯－1－苯乙基）吡啶甲酰胺發(fā)生水解，產(chǎn)率反而下降。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇反應(yīng)溫度恒定為50℃。

2.4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

在微波功率80W，反應(yīng)溫度恒溫50℃，N－（2－氯－1－苯乙基）吡啶甲酰胺（Ⅱa）和NaOH的物質(zhì)的量比為1∶40，水10mL，甲醇25mL，超聲固定50 W的條件下反應(yīng)，結(jié)束后用二氯甲烷萃取，柱層析分離［V（正庚烷）∶V（乙醚）＝1∶1］，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響Tab.3 The influence of reaction time on the yield

由表3可知：開(kāi)始時(shí)隨反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)率提高；當(dāng)時(shí)間超過(guò)10min時(shí)，由于反應(yīng)原料消耗完，反應(yīng)不再進(jìn)行，產(chǎn)率不再增加。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇反應(yīng)時(shí)間為10min。

2.5 物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響

在微波功率80W，反應(yīng)溫度恒定50℃，水10 mL，甲醇25mL，反應(yīng)時(shí)間10min的條件下反應(yīng)，結(jié)束后用二氯甲烷萃取，柱層析分離［V（正庚烷）∶V（乙醚）＝1∶1］，考察N－（2－氯－1－苯乙基）吡啶甲酰胺（Ⅱa）和NaOH的物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 原料物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響Tab.4 The influence of molar ratio of the raw materials on the yield

由表4可知，開(kāi)始時(shí)物質(zhì)的量比例增加，產(chǎn)率提高，當(dāng)物質(zhì)的量比超過(guò)1∶40時(shí)產(chǎn)率不再增加。這是因?yàn)楫?dāng)堿的量不足時(shí)，增加堿的用量有利于反應(yīng)的進(jìn)行，產(chǎn)率隨之提高；繼續(xù)增加堿的量，當(dāng)物質(zhì)的量比超過(guò)1∶40時(shí)，由于 N－（2－氯－1－苯乙基）吡啶甲酰胺量不足，原料被消耗完，不能繼續(xù)反應(yīng)，產(chǎn)率不再增加。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇 N－（2－氯－1－苯乙基）吡啶甲酰胺（Ⅱa）和NaOH的物質(zhì)的量比為1∶40。

3 結(jié)論

（1）以β－氯代酰胺為原料，在50℃下，反應(yīng)72 h，僅得到30.1%的2－吡啶基噁唑啉化合物，而利用超聲－微波輔助法促進(jìn)β－氯代酰胺發(fā)生堿催化的分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，生成2－吡啶基噁唑啉化合物，反應(yīng)時(shí)間縮短至僅為10min，且產(chǎn)率提高到86%以上。在這一步堿催化的反應(yīng)中，我們發(fā)現(xiàn)利用超聲－微波輔助能快速、高產(chǎn)率的得到目標(biāo)產(chǎn)物。

（2）超聲－微波輔助合成2－吡啶基噁唑啉化合物的較優(yōu)條件為：β－氯代酰胺、氫氧化鈉的物質(zhì)的量比為1∶40，水10mL，甲醇25mL，輻照時(shí)間10min，超聲功率50W，微波功率80W，反應(yīng)溫度恒定50℃。

［1］Pere L J，F(xiàn)aulkner D J，Bistratamides E J，et al.Modified Cyclic Hexapeptides from the Philippines Ascidian Lissoclinum bistratum［J］.Journal of Natural Products，2003，66（2）：247－250.

［2］劉冰妮，劉默，劉登科，等.新型異噁唑啉類化合物的合成及其抗腫瘤活性［J］.合成化學(xué)，2011，19（6）：34－736.

［3］Evans D A，Murry J A，Kozlowski M C.C2－Symmetric Copper（Ⅱ）Complexes as Chiral Lewis Acids.Catalytic Enantioselective Aldol Additions of Silylketene Acetals to（Benzyloxy）acetaldehyde［J］.Journal of the American Chemical Society，1996，118（24）：5814－5815.

［4］Evans D A，Woerpel K A，Hinman M M，et al.Bis（oxazolines）as chiral ligands in metal－catalyzed asymmetric reactions.Catalytic，asymmetric cyclopropanation of olefins［J］.Journal of the American Chemical Society，1991，113（2）：726－728.

［5］Bayera A，Gautun O R.Highly enantioselective hetero Diels－Alder reactions of N－sulfinyl dienophiles promoted by copper（II）－and zinc（II）－chiral bis（oxazoline）complexes［J］.Tetrahedron：Asymmetry，2001，12（21）：2937－2939.

［6］申永存，李燕霞，聞雪敬，等.氮－氧偶極化合物在不對(duì)稱催化反應(yīng)研究中的應(yīng)用［J］.有機(jī)化學(xué)，2005，25（3）：272－281.

［7］Frauenlob R，Cormack M，Martha M，et al.Rapid in situ synthesis of bidentate ligands：chromatography－free generation of catalyst libraries［J］.Organic and Biomolecular Chemistry，2011，9（20）：6934－6937.

［8］Dodd D W，Toews H E，Trevail M J，et al.Synthesis and evaluation of the in vitro DNA－binding properties of chiral cis－dichloro（pyridyloxazoline）－platinum （Ⅱ ）complexes［J］.Canadian Journal of Chemistry，2009，87（1）：321－327.

［9］羅梅.一種手性噁唑啉及其合成方法［P］.中國(guó)專利：102127028A，2011－07－20.

［10］景崤壁，朱貴.噁唑啉類藥物分子的合成方法［P］.中國(guó)專利：102070547A，2011－05－25.

［11］Mc Kennon M J，Meyers A I，Drauz K，et al.A convenient reduction of amino acids and their derivatives［J］.Journal of Organic Chemistry，1993，58（13）：3568－3571.

［12］Nobuaki S，Takayoshi S，Yosuke O，et al.Design，Synthesis，and Biological Activity of Boronic Acid－Based Histone Deacetylase Inhibitors［J］.Journal of Medicinal Chemistry，2009，52（9）：2909－2922.

［13］劉磊，鄭中博，覃兆海，等.2－吲哚基噁唑啉和噻唑林衍生物的合成及生物活性研究［J］.有機(jī)化學(xué)，2008，28（10）：1841－1845.

［14］Cornejo A，F(xiàn)raile J M，Garca J I，et al.Surface－mediated improvement of enantioselectivity with clay－immobilized copper catalysts［J］.Journal of Molecular Catalysis A：Chemical，2003，196（2）：101－108.