韓僑宇，陸 敏

(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京 100191)

出生缺陷(birth defect，BD)也稱(chēng)先天異常，是指由于遺傳因素、環(huán)境因素或兩者共同作用于孕前或孕期，引起胚胎或胎兒在發(fā)育過(guò)程中發(fā)生的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和/或功能上的異常［1］。嚴(yán)重缺陷常常引起早期流產(chǎn)、死胎、新生兒或嬰幼兒死亡以及存活患兒殘疾。據(jù)《中國(guó)提高出生人口素質(zhì)、減少出生缺陷和殘疾行動(dòng)計(jì)劃(2002－2010)》中提出我國(guó)每年約有20萬(wàn)～30萬(wàn)肉眼可見(jiàn)先天畸形兒出生，加上出生后數(shù)月和數(shù)年才顯現(xiàn)出來(lái)的缺陷，先天殘疾兒童總數(shù)高達(dá)80萬(wàn)～120萬(wàn)，約占每年出生人口總數(shù)的4% ～6%［2］。出生缺陷的發(fā)生嚴(yán)重影響了人口質(zhì)量，給家庭、社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。筆者以“先天缺陷”為關(guān)鍵詞，從CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)查閱了近十年的文獻(xiàn)，就近年來(lái)有關(guān)出生缺陷的分布與種類(lèi)、發(fā)病及影響因素做一綜述。

1 出生缺陷的分布與種類(lèi)

1.1 出生缺陷的分布 根據(jù)檢索的近年文獻(xiàn)報(bào)道統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示［3-24］，出生缺陷分布涉及到廣東、廣西、福建、浙江、湖北、云南、四川、貴州、北京、山東、山西、遼寧、河南、甘肅、寧夏等15個(gè)省(含直轄市)。

1.2 出生缺陷的種類(lèi) 先天缺陷的種類(lèi)較多，筆者將檢索到的有先天缺陷統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)［3-21］進(jìn)行了匯總，得出結(jié)果如下:位于先天缺陷前五位的依次是神經(jīng)管畸形、先天性心臟病、肢指(趾)畸形、唇腭裂、耳畸形。各種先天缺陷的類(lèi)型、構(gòu)成比及順位見(jiàn)表1。

表1 先天缺陷的類(lèi)型、構(gòu)成比及順位

此外，還有部分文獻(xiàn)報(bào)道僅限于一種先天缺陷的。如:何麗娟等［22］報(bào)道通過(guò)623例尸體解剖，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)管畸形56例(占尸檢8.99%)，常見(jiàn)的神經(jīng)管畸形為先天性腦積水、無(wú)腦兒、不同類(lèi)型的脊柱裂及腦膜腦膨出。蔣彥等［23］對(duì)柳州地區(qū)2001－2005年圍產(chǎn)兒唇腭裂情況進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)胎兒唇腭裂排在柳州市出生缺陷發(fā)生順位的前兩位，是柳州市常見(jiàn)的一種出生缺陷。趙瑞紅［24］對(duì)某院2003年3月至2006年10月間進(jìn)行唇腭裂修復(fù)手術(shù)的446例先天性唇腭裂患者的病例資料進(jìn)行回顧性整理分類(lèi)，發(fā)現(xiàn)在唇腭裂各類(lèi)型中，總體發(fā)病率男多于女，單純腭裂中女多于男，單側(cè)唇腭裂左側(cè)多于右側(cè)，并得出“唇腭裂的發(fā)生與基因遺傳及環(huán)境等多種因素有關(guān)”的結(jié)論。

2 出生缺陷的發(fā)病及影響因素

目前，出生缺陷的病因還沒(méi)有完全闡明，其影響因素是多方面的，包括遺傳因素、環(huán)境因素和遺傳與環(huán)境相互作用因素?，F(xiàn)分述如下:

2.1 遺傳因素 出生缺陷的病因復(fù)雜，目前認(rèn)為遺傳因素約占20% ～30%［25］，遺傳因素主要包括單基因突變和染色體異常。單基因遺傳病是由于一對(duì)染色體上的單個(gè)基因或一對(duì)等位基因發(fā)生突變所引起的疾病。由單基因遺傳的出生缺陷主要有:血友病、軟骨發(fā)育不全、囊性纖維化等。多基因遺傳病的種類(lèi)很多，較為常見(jiàn)的有冠心病、胃潰瘍、精神分裂癥、糖尿病、高血壓以及唇裂、腭裂、脊柱裂和無(wú)腦兒等。染色體遺傳病是指染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的遺傳病。其中常見(jiàn)的疾病有21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征、先天性睪丸發(fā)育不全癥、性腺發(fā)育不全癥等［26］。

2.2 環(huán)境因素 包括物理因素、化學(xué)因素、生物因素、心理因素、父母不良生活習(xí)慣及孕婦自身狀況等。

2.2.1 物理因素 與出生缺陷發(fā)病有關(guān)的物理因素，目前已經(jīng)確認(rèn)的有放射線、電離輻射、高溫、機(jī)械性壓迫損傷等。張學(xué)君等［27］調(diào)查顯示有孕期X射線接觸史的孕婦，胎兒患BD的風(fēng)險(xiǎn)較高。Botto等［28］研究表明，孕早期發(fā)燒可增加子代患先天性心臟病的危險(xiǎn)性。馬金龍等［29］研究表明高溫對(duì)金黃地鼠有明顯的胚胎毒性和致畸作用，高溫可干擾神經(jīng)上皮細(xì)胞的正常增殖、遷移和黏著過(guò)程，使神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)及其受體減少，導(dǎo)致神經(jīng)管畸形。張傳東等［30］認(rèn)為母體宮內(nèi)接受較大劑量的電離輻射，可引起胎兒生長(zhǎng)遲緩、小頭畸形和智力低下以及出生后腫瘤等。

2.2.2 化學(xué)因素 與出生缺陷發(fā)病有關(guān)的化學(xué)因素主要有藥物、維生素、環(huán)境化學(xué)元素、農(nóng)藥、環(huán)境激素等。(1)美國(guó)麻省總醫(yī)院研究人員發(fā)現(xiàn)使用苯巴比妥的婦女發(fā)生出生缺陷的危險(xiǎn)約為正常人的42倍，對(duì)嬰兒智力尤其是語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力也有不良影響［25］。(2)維生素的缺乏和服用過(guò)多是導(dǎo)致出生缺陷的重要原因。任霞等［31］認(rèn)為維生素A缺乏和過(guò)量均可導(dǎo)致心臟畸形。朱文麗等［32］研究發(fā)現(xiàn)孕期葉酸缺乏可誘導(dǎo)胎兒神經(jīng)管缺陷和心臟缺陷等的發(fā)生。李智文等［33］在母親飲食因素與神經(jīng)管畸形的病例對(duì)照研究中，得出富含葉酸的肉類(lèi)和豆類(lèi)對(duì)神經(jīng)管畸形具有顯著的保護(hù)作用的結(jié)論。(3)郭少萍等［34］研究證明缺鋅可使核酸合成減少，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成受限，造成組織和器官的發(fā)育出現(xiàn)不同步現(xiàn)象，從而導(dǎo)致胎兒畸形。此外，鉛能導(dǎo)致胚胎發(fā)育遲緩，易造成早產(chǎn)、死胎及先天缺陷。(4)有機(jī)氯農(nóng)藥(如六六六、DDT等)可經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，引起胎兒窒息、早產(chǎn)、低體重兒及出生缺陷。有機(jī)磷農(nóng)藥(如敵敵畏、敵百蟲(chóng)等)可影響精子的形成，引起妊娠機(jī)能障礙和出生缺陷等［26］。(5)李新虎等［35］認(rèn)為環(huán)境激素類(lèi)物質(zhì)如己烯雌酚(DES)、多氯聯(lián)苯(PCBs)和二惡英等可使染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變攜帶遺傳信息的某些基因，如發(fā)生在生殖細(xì)胞，則可能造成流產(chǎn)、畸胎或唐氏遺傳性疾病。

2.2.3 生物因素 生物因素主要包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等微生物感染，其中以病毒感染最常見(jiàn)。人類(lèi)巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、弓形體和梅毒螺旋體并稱(chēng)為人類(lèi)5大生物致畸因子，是明確的出生缺陷危險(xiǎn)因素。先天性人類(lèi)巨細(xì)胞病毒感染可致宿主細(xì)胞凋亡，大量細(xì)胞的死亡以及處在S期和有絲分裂期細(xì)胞的阻滯，使細(xì)胞出現(xiàn)非整倍體和染色體結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致細(xì)胞及胚胎生長(zhǎng)發(fā)育異常［36］;風(fēng)疹病毒可致先天性風(fēng)疹綜合征，可致胎兒耳聾、白內(nèi)障、心血管畸形等;單純皰疹病毒Ⅱ可造成小頭畸形、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等先天畸形;懷孕早期弓形蟲(chóng)感染可導(dǎo)致先天癡呆、先天性耳聾等多種出生缺陷發(fā)生;孕婦螺旋體血癥常致梅毒性胎盤(pán)炎，損害正常胎盤(pán)功能，引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩;此外，支原體感染可造成自然流產(chǎn)、死胎和出生缺陷率增高。

2.2.4 心理因素 心理學(xué)研究表明，胎兒在6個(gè)月以后，隨著腦皮層的發(fā)展，胎兒開(kāi)始具有自我，并能捕捉母親情感的變化，辨別母親的態(tài)度，把感覺(jué)轉(zhuǎn)換為情緒［37］。丹麥有研究［38］認(rèn)為孕期負(fù)性精神刺激可導(dǎo)致多種先天畸形的發(fā)生。郭生豫等［39］也認(rèn)為孕期應(yīng)避免不良事件對(duì)孕婦的刺激。

2.2.5 父母不良生活習(xí)慣 夫婦酒后受孕可能出生智力和體力均低于正常的嬰兒。Baumann等［40］對(duì)懷孕婦女酒精濫用的調(diào)查研究表明，呼吸系統(tǒng)畸形、生殖系統(tǒng)畸形、四肢骨骼的畸形與酒精濫用存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，而且在懷孕年齡＞30歲的婦女中特別突出。Aberg等［41］認(rèn)為孕婦吸煙可能降低胎兒體質(zhì)量，導(dǎo)致唇裂畸形兒出生的風(fēng)險(xiǎn)增高，而且孕婦被動(dòng)吸煙一樣會(huì)對(duì)胎兒造成危害。植瑞東等［26］認(rèn)為吸毒可致胎兒發(fā)育遲緩、新生兒體質(zhì)量不足和發(fā)生小頭畸形等先天缺陷，也可造成日后學(xué)習(xí)和社會(huì)適應(yīng)能力方面的困難等。

2.2.6 孕婦自身狀況 目前大多數(shù)研究認(rèn)為，婦女高妊娠年齡(＞35歲)易導(dǎo)致胎兒容易患唐氏綜合征。美國(guó)亞特拉大出生缺陷項(xiàng)目組(MACDP)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明［42］，在控制了母親種族、嬰兒性別、出生年份等混雜因素后，與25～29歲組相比，35～40歲組與非染色體型先天性心臟病存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。另外一項(xiàng)研究表明，高齡孕婦會(huì)增加胎兒患尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)性［43］。此外，婦女肥胖也是先天缺陷產(chǎn)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。瑞典的一項(xiàng)病例對(duì)照研究說(shuō)明，婦女BMI指數(shù)＞29與先天性心臟病存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)［44］。Anderson 等［45］研究表明，婦女 BMI指數(shù)＞30與無(wú)腦畸形、脊柱裂和腦積水都存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。

2.3 遺傳與環(huán)境相互作用因素 只由單純某個(gè)因素引起的出生缺陷數(shù)量很少，大多數(shù)出生缺陷的發(fā)生都緣于特定的遺傳因素和環(huán)境因素相互作用。李棟等［46］認(rèn)為，在具有遺傳背景的前提下，若同時(shí)在孕期暴露于早期發(fā)熱或服藥或化學(xué)毒物或負(fù)性事件，則先天畸形的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加。而在具有遺傳背景的前提下，若適當(dāng)增加孕期蔬菜水果的攝入及提高孕婦優(yōu)生知識(shí)水平可以明顯減少先天畸形的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3 展望

出生缺陷是嚴(yán)重影響人口素質(zhì)的一個(gè)重要因素，從近十年相關(guān)文獻(xiàn)可以看出，構(gòu)成比排在前四位的依次是神經(jīng)管畸形(19.51%)、先天性心臟病(19.27%)、肢指(趾)畸形(16.20%)和唇腭裂(16.02%)，占到出生缺陷總數(shù)的71%。其影響因素主要有遺傳因素、環(huán)境因素和遺傳與環(huán)境相互作用因素，其中單純由某個(gè)因素引起的出生缺陷數(shù)量很少，大多數(shù)出生缺陷的發(fā)生都緣于特定的遺傳和環(huán)境因素相互作用。

目前涉及出生缺陷文獻(xiàn)報(bào)道的省市只有15個(gè)，覆蓋面較小，尚有很多地區(qū)缺乏相關(guān)的調(diào)研與報(bào)道，如能更廣泛地開(kāi)展相關(guān)的調(diào)研與宣傳工作，使更多的人了解我國(guó)出生缺陷的構(gòu)成及影響因素，并建立行之有效的出生缺陷干預(yù)與優(yōu)生篩查體系，即可達(dá)到降低出生缺陷的發(fā)生率、提高人口素質(zhì)的目的，從而為保護(hù)人群健康打下基礎(chǔ)。

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